婴儿痉挛症

婴儿痉挛症一、概念婴儿痉挛症（infantilespasms，IS）又称West综合征，是一种癫痫综合征，常于4~8个月起病，主要临床表现为临床痉挛发作，通常成簇(成串)发作[1]。二、特点1、发病年龄多在2岁以前，通常在4~8个月之间，男多于女。发病率在0.02%左右[2]。2、临床表现：点头、抱膝、成串发作（发作时间短：几秒）。3、阵挛发作常伴有发育停滞或倒退。4、50%～60%以后出现其他形式的癫痫[3]。5、EEG：高峰节律紊乱（高峰节律紊乱通常在临床发作时终止，发作停止后又出现。表现为随机、高波幅棘波和慢波，在睡眠期更明显）。6、病因[4]：脑发育畸形；染色体畸形；基因突变所致疾病：结节性硬化症(TSC)；遗传代谢性疾病。三、治疗目标痉挛发作停止；高峰节律紊乱消失。四、药物治疗国外IS治疗方案[5~7]一线二线美国ACTH、托吡酯，氨已烯酸，丙戊酸泼尼松、氯硝西泮、拉莫三嗪、生酮饮食、左乙拉西坦、苯巴比妥欧洲氨己烯酸、ACTH、泼尼松丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮日本VB6丙戊酸、唑尼沙胺、ACTH权威指南推荐2004美国神经病学会和儿童神经病学会联合发布了婴儿痉挛症治疗指南[8]，该指南指出：ACTH对IS的短期疗效较为肯定，但现有证据尚不足以确定最佳剂量和最佳用药时间，同时，也尚无足够证据来证实口服皮质类固醇激素对婴儿痉挛症的疗效；氨己烯酸对IS可能具有短期疗效，对儿童结节性硬化症也可能有效；其他治疗药物和方法对婴儿痉挛症的疗效，目前尚缺乏足够的循证医学证据。2012年美国神经学会最新发表了经过更新后的婴儿痉挛最佳治疗指南[9]：目前没有足够证据可以证明其他皮质激素（强的松、地塞米松、甲基强的松龙）与ACTH短期治疗IS的疗效相当；小剂量的ACTH即可产生于大剂量ACTH相当的效果，而应用小剂量的ACTH则同时可以降低副反应发生的危险；氨己烯酸被认为具有一定的治疗作用，尽管现在有证据表明ACTH的疗效要优于氨己烯酸，但对患有由于遗传性结节性硬化所引发的IS儿童来说，氨己烯酸具有更好的效果；目前还未发现其他有效的治疗方法，可单独或联合应用于婴儿痉挛的治疗当中；建议应尽早地对儿童痉挛做出诊断和治疗，早期的诊断和治疗可对儿童的发育和学习能力的保持产生积极的影响。其他抗癫痫药物的治疗[10]与氨己烯酸比较，其他抗癫痫药物的研究是很少的。托吡酯是一种治疗婴儿痉挛症的有效药物，在无法得到氨己烯酸的情况下也常用于一线治疗。托吡酯通常耐受性较好。但是该药物在治疗过程中产生诸多副作用，包括嗜睡、食欲不振、体重减轻、酸碱平衡失调、盗汗、肾结石等，还会损伤智力，在年龄较大的儿童中更加明显。丙戊酸常用于二线治疗。100个婴儿痉挛症患儿采用丙戊酸治疗，以完全康复或良好为标准评价其效果，发现其治疗有效率为39%，其副作用主要是肝毒性，大剂量使用并与多种药物合用时发生率更高。当一线治疗效果不好的情况下，硫噻嗪也是一个选择，在一个34例婴儿痉挛症患儿研究中，硫噻嗪+维生素B6联合使用治疗，1/3的病人治疗有效。其副作用包括换气过度、呼吸困难、嗜睡、触觉异常、厌食和精神病（ClassI）等。在治疗婴儿痉挛症方面，生酮饮食（高脂，充足蛋白质，低糖）是一种替代疗法，尤其是那些对AED治疗产生耐受的儿童。但是，没有证据证明采用激素和氨己烯酸治疗失败后，生酮饮食比上述提到的药物具有更好的效果。生酮饮食副作用主要包括便秘、高脂血症、潜在脱水和肾结石等。一般认为生酮饮食比ACTH治疗的副作用更少，且副作用的发生频率更低。婴儿痉挛症是否应该采用维生素B6、磷酸吡哆醛和/或亚叶酸治疗经常有争论。维生素B6在一些国家用于一线治疗，包括日本（ClassIV）。维生素B6或许可用于治疗婴儿痉挛症（单基因缺陷患者除外）。以上提及的疗法在很多研究中并没有完全被肯定，但是ACTH或者氨己烯酸疗效不佳或者作为禁忌药物时，这些疗法仍旧是一种治疗选择。主要治疗药物简介1、ATCH（促皮质素）机制：ACTH可能通过负反馈抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的过度合成和释放，调控神经类固醇、神经生长因子的合成和释放等多种途径发挥疗效。药动学特点主要ADR注意事项ACTH可被蛋白分解酶破坏，不宜口服；iv后数分钟起效，8h持续给药使肾上腺皮质功能达到最佳状态；T1/2为15min皮质激素相关不良反应；兴奋、失眠；可诱发皮肤色素沉着不宜与偏碱性及中性药物、溶液配伍；缓慢减量；12.5U～25U溶于5%GS内于6～8h滴定剂量：美国80IU/D；日本3-14IU/D；芬兰18-36IU/D方案列举（指南已提示小剂量的ACTH即可产生于大剂量ACTH相当的效果，而应用小剂量的ACTH则同时可以降低副反应发生的危险。）：剂量5~8U/kg/dBID80-100U/D20U/D40U/D20~40U/D40U~160U/D疗程14~21d控制痉挛后减量至维持剂量至少6个月14d14d然后80Uqod至少三个月连用6周连用3周，然后20~80U连用2周2、氨己烯酸（喜保宁500mg100片/盒）（未在我国上市）机制：结构类似γ-氨基丁酸(GABA)，是GABA转氨酶不可逆的抑制物，可以提高GABA水平。2009年美国FDA批准氨己烯酸作为IS的治疗药物。一般耐受性较好，最严重不良反应为中心性视野缺损。药动特点：1)口服吸收迅速；2)生物利用度60%~80%T1/2为5～7h；3)不与血浆蛋白结合，CSF的浓度为血药浓度的10%～15%；4)不诱导肝药酶，在体内不代谢，经肾以原型排泄。用法用量：1)用于IS:100mg/kg/D国外用法用量参考：平均日服剂量100mg/kg（50~150mg/kg/D）；2)用于部分性癫痫辅助治疗：初始40mg/kg/d，必要时增至80~100mg/kg/D，不宜超过一日100mg/kg。3)成人日剂量不宜超过4g。注意事项：1)ADR：嗜睡、头晕、头痛、体重增加、易激惹、胃肠道反应等；2)禁忌：全身性发作的癫痫患者；3)长期用药患者需每6个月做一次眼科检查（尤其是视野检查）；4)长期用药后停药，宜在2～4周逐渐减量，以免出现撤药反应。3、维生素B6(2ml：100mg/支)机制：婴儿痉挛症患儿脑脊液中GABA水平较低。GABA的作用之一为抑制脑突触传递，GABA水平降低，兴奋阈值降低，易发生惊厥。GABA由谷氨酸脱羧形成，吡哆醇是谷氨酸脱羧酶的辅酶，有利于GABA的合成。因此，维生素B6的应用可起到提高兴奋阈值，辅助控制发作的作用。剂量：50mg/kg/Divgtt14天或300～900mg/dpotid（对完全控制发作率为13～29%）。优点：价廉、不良反应轻微。治疗展望ACTH最佳剂量与疗程；最佳治疗方案的探寻（ACTHVS氨已烯酸VS皮质激素VS联用）；确定氨已烯酸最佳疗程，以避免其的视网膜毒性（中心性视野缺损）。