婴儿肝炎综合症-白欣立

婴儿肝炎综合症（Infantilehepatitissyndrome）河北医科大学第二医院儿科白欣立1/2/20201黄疸血清中总胆红素浓度增高达34.2mol/L以上(2.0mg/dl）肉眼可看出的皮肤、巩膜、黏膜、体液及其它组织黄染，称显性黄疸血清中总胆红素浓度增高在17.1-34.2mol/L（1.0-2.0mg/dl）之间，肉眼看不出黄疸，称隐性黄疸1/2/20202胆汁淤积美国儿科学会：总胆红素（TBIL）5.0mg/dl，DBIL1.0mg/dl或总胆红素（TBIL）5.0mg/dl，DBIL/TBIL20%1/2/20203婴儿肝炎综合症具下列四大特点：婴儿期发病（包括新生儿期)伴有肝细胞性黄疸（直胆和间胆均升高）病理性肝脏体征（肝脏体积增大，质地变硬）血清谷丙转氨酶增高1/2/20204婴儿肝炎综合症病因感染：病毒、细菌及其他感染先天性肝内外胆道阻塞或畸形先天性遗传代谢性疾病：1.糖代谢障碍如半乳糖血症等。2.氨基酸代谢障碍如酪氨酸血症等。3.脂类代谢障碍如尼曼-匹克病、高雪病4.其他代谢障碍如a1抗胰蛋白酶缺乏病其他：如组织细胞增生症、中毒1/2/20205感染肝脏的原发感染和全身感染累计肝脏病毒感染1巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)占本病40-80%2肝炎病毒(HAV、HBV、HCV)3EBV(Epstein-Barvirus,EBV)4风疹病毒(Rubellavirus，RV)5单纯疱疹病毒(Herpssymplexvirus,HSV)6肠道病毒(Enterovirus)细菌感染葡萄球菌，大肠杆菌，沙门菌，链球菌其他感染弓形虫，疟原虫，梅毒1/2/20206巨细胞病毒特点是细胞肿大变圆，核变大，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体1/2/20207巨细胞病毒感染（Cytomegalovirusinfection）人疱疹病毒属β亚群，疱疹病毒5型具有高度种属特异性和潜伏活化的特性为弱致病因子，在免疫抑制个体或胎儿和新生儿可引起多系统播散性疾病或单一器官损害嗜细胞性：上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、白细胞及脑、视网膜神经细胞和肝细胞等1/2/20208巨细胞病毒感染CMV广泛存在病原携带者的：咽部唾液子宫颈阴道分泌物尿液精液乳汁血液直接接触和体液传播1/2/20209巨细胞病毒感染传播途径①先天性感染母婴传播②围产期感染③生后感染水平传播医源性传播1/2/202010巨细胞病毒感染一旦感染后常终身带毒，免疫功能正常时，感染常无症状，但病毒潜伏持续存在约有5%表现为非典型的临床表现，90%则为亚临床型发展中国家人群CMV抗体阳性率90~100%而母亲体内CMV抗体阳性者亦不一定能保护婴儿免受感染，但可减轻症状1/2/202011巨细胞病毒—CMV感染分类1根据在宿主体内复制情况产毒性或活动性感染病毒在宿主体内完成复制并扩散非产毒性或潜伏性CMV进入宿主细胞后，没有子代病毒产生，不引起宿主细胞病变，但受感染的细胞内有CMVDNA存在1/2/202012巨细胞病毒—CMV感染分类2根据感染次序分为原发感染指初次感染，感染前缺乏对CMV的任何特异性抗体再发感染宿主体内的病毒被重新激活而复制增殖，或再次感染外源性不同的病毒株或更大剂量的同种病毒株1/2/202013巨细胞病毒—CMV感染分类3根据感染时间分为先天性感染由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14天内证实有CMV感染为宫内感染围生期感染出生14天内没有CMV感染，而于生后第3~12周内证实有CMV感染，出生过程或母乳感染生后或获得性感染生后12周后才发现CMV感染，可以是原发或再发感染1/2/202014巨细胞病毒—CMV感染分类前瞻性观察47例由CMV感染母亲生育的子女至1周岁，其中”先天性感染27.7%围生期感染23.7%生后感染34%无感染14.6%1/2/202015巨细胞病毒—CMV感染分类感染发生在妊娠早期：死胎、死产、流产。感染发生在妊娠中、晚期：各种先天性畸形多系统受累表现：肝脏、肺部、神经系统、眼部淤胆型肝炎多见，且黄疸重、肝脾肿大明显。后遗症多、预后差:神经性耳聋、小头畸形、智力低下、运动障碍、视神经萎缩、肝硬化等1/2/202016巨细胞病毒—CMV感染分类先天性感染先天感染患儿出现典型全身播散性疾病3/4有黄疸、肝或肝脾肿大，肝功能异常5%较轻或非典型性临床症状围生期和生后感染多数无症状，肝炎是常见的显性感染，症状轻于先天性感染黄疸型或无黄疸型也可以是亚临床型1/2/202017巨细胞病毒—CMV感染分类4根据临床征象分症状性感染：出现与CMV感染有关的症状和体征损害宿主2个或2个以上器官、系统时称全身性感染，多见于先天性感染损害集中于宿主某一器官或系统，如肝或肺，称CMV肝炎或CMV肺炎。无症状性感染：症状、体征全无，未引起靶器官损害病毒处于潜伏状态或呈不全感染，无症状，却有受损器官的体征和/实验室检查异常，又称亚临床感染1/2/202018巨细胞病毒—临床表现特点病程呈亚急性黄疸大多在生后1月内出现黄疸或生后黄疸持续不退，粪便颜色可变淡或间断白陶土色肝脾肿大肝肋下4~5cm，可伴有脾肿大肝功能ALT、AST轻~中度升高，ALT〉AST，γ-GT多升高，总胆红素可〉170umol/L，直接胆红素升高为主1/2/202019巨细胞病毒—临床表现特点其他系统表现中枢神经系统：脑炎、小头畸形、颅内脑室周围钙化、视网膜脉络膜炎、听力障碍、运动智力障碍、癫痫等血液系统：血小板减少(先天感染者80%)呼吸系统：间质性肺炎先天畸形：腹股沟斜疝、先心、脐疝等个别肾盂积水、尿路畸形1/2/202020巨细胞病毒—病毒学证据体液和病变组织中获得如下病毒学证据：（1）、病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”（2）、电子显微镜下找病毒颗粒和光学显微镜下找巨细胞包涵体（3）、免疫标记技术检测病毒抗原：pp65抗原等（4）、实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量1/2/202021巨细胞病毒抗原血症(CMVpp65)检测基本原理是检测CMV分子量65KD的基质磷蛋白(pp65)，该蛋白位于外周血白细胞的核仁内。分离白细胞(EDTA-K3抗凝的静脉血2－5ml)细胞离心涂片及固定。染色，IIF法，第一抗体是抗CMVpp65单抗，第二抗体是羊抗鼠免疫球蛋白荧光抗体。1/2/202022CMVPP65阳性1/2/202023巨细胞病毒—病毒学证据CMV-DNA载量与活动性感染呈正相关，高载量支持活动性感染，定量PCR可作为治疗监测指标患者CMV感染无症状1500CMVDNAcopies/ml症状出现前5087CMVDNAcopies/ml症状出现时32000CMVDNAcopies/ml1/2/202024巨细胞病毒—间接证据主要来自特异性抗体检测近期活动性感染证据：（1）、双份血清抗HCMV-IgG滴度≥4倍升高；（2）、抗HCMV-IgM和IgG阳性。新生儿期抗HCMV-IgM阳性为原发感染的证据。6个月内婴儿需考虑来自母体的IgG抗体；严重免疫缺陷者或小婴儿可出现特异性IgM抗体假阴性。1/2/202025肝炎病毒—甲型肝炎病毒不通过胎盘，不存在宫内感染1988年甲肝大流行期间43例甲肝孕妇(妊娠中期18例，后期25例)，分娩后新生儿42例正常，1例死产(原因不明)可经产道或生后密切接触感染1例孕妇分娩前患重肝,分娩后死亡,新生儿出生后3周患重肝，后治愈甲肝潜伏期2-6周1/2/202026肝炎病毒—乙型肝炎病毒传播途径：1.宫内传播通过生殖细胞、胎盘组织等感染胎儿妊娠后期感染率高宫内传播的影响因素母亲感染程度单项HBsAg阳性10-20%“大三阳”80-90%胎盘屏障妊娠后期及临产前患发热性疾病可致胎盘通透性增加1/2/202027肝炎病毒—乙型肝炎病毒传播途径：2.分娩过程中传播(主要)新生儿吞入母血、羊水或其他体液新生儿破损的皮肤、粘膜、结膜胎儿期感染者生后3~5月HBsAg阳性乙肝潜伏期2-5月1/2/202028肝炎病毒—乙型肝炎病毒传播途径：3.母乳及密切生活接触母亲初乳、唾液初乳中可测得乙肝病毒标志物乳头破损母婴传播感染的婴儿暂时或持久携带者亚临床型或急性乙型肝炎慢性乙型肝炎及肝硬化宫内或母婴传播HBV与成人慢性肝炎及肝癌有关1/2/202029肝炎病毒—丙型肝炎主要传播途径：血液传播母婴传播广东90例婴儿肝炎综合征中，11例(12.2%)HCV感染：5例有输血制品史，1~2月后肝功能异常3例无输血史，生后不久起病，2例母亲HCV抗体阳性，证实为母婴传播1/2/202030EB病毒通过胎盘感染或生后感染临床特点一般临床表现轻,病程自限常累及肝脏,重者可表现为暴发型肝炎血液系统可存在轻-重度贫血、血小板减少、异型淋巴细胞血清学检测有助诊断:EBV-IgM，EBV定量PCR1/2/202031风疹病毒婴儿肝炎综合征中占2.6%国内城市育龄妇女风疹病毒抗体阳性率97%-99.7%,对胎儿有一定保护力先天性风疹综合征,妊娠早期感染胎儿约20%有肝炎,表现:-生后1~2天内即可出现黄疸、肝脾肿大、肝功能异常-先心、白内障、耳聋、血小板减少、中枢神经系统症状、骨病等诊断依赖病毒分离和血清学检测1/2/202032单纯疱疹病毒新生儿感染主要为HSV2,主要经产道感染(70%),宫内感染少见原发感染率低,母存在HSV1抗体,交叉保护产妇产时存在感染者,破膜4-6小时增加上行感染机会新生儿播散型感染,生后1周内起病,累及肝脏及其他器官系统,20%可无疱疹,病死率高婴儿HSV1感染,通过接触口唇疱疹患者所致1/2/202033肠道病毒柯萨奇和埃可病毒均可通过胎盘(孕末期宫内传播)或生后感染婴儿新生儿感染往往起病急,类似败血症表现,出现黄疸、肝脾肿大及肝功能异常,重者发生肝功能衰竭,累及中枢神经系统心肌等,全身感染者病死率极高婴幼儿期感染,常呈轻型肝炎表现,伴或不伴有黄疸1/2/202034细菌感染全身性细菌性感染时可累及肝脏,导致中毒性肝炎；局部感染如肝脓疡病原葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、链球菌、李斯特菌等临床特点起病急,有原发感染的表现和体征,全身中毒症状可不明显,随感染控制而恢复1/2/202035弓形虫感染哺乳类和鸟类动物是弓形虫的宿主，其中以猫及猫类动物是重要的传染原可经口感染，人感染后急性期在尿、粪、唾液、痰内含有滋养体，但因其抵抗力弱引起传播的机会少但孕妇初次感染弓形虫可经胎盘传播给胎儿而引起先天性感染，也可摄入羊水或经产道感染1/2/202036弓形虫感染妊娠早期感染致流产、早产、死胎；中、晚期感染,出生时或生后不久出现症状，造成全身多组织器官的病变，以中枢神经系统和眼受损为主,可伴黄疸和肝脾肿大等特异性IgM抗体阳性1/2/202037Torch检测T-toxoplasma弓形虫O-thers,微小病毒B19R-rubellavirus风疹病C-cytomegalovirus巨细胞病毒H-herpssymplexvirus单纯疱疹病毒1/2/202038先天性胆道闭锁病因尚未确定,大多认为是围产期发生的炎症病变,与病毒感染关系密切(轮状病毒、CMV、呼肠病毒)新生儿肝炎与胆道闭锁属同一病原,同一病理过程,可同时存在或先肝炎继而发展为胆道闭锁炎症原因造成的胆道闭锁占80%,纯属先天发育异常仅占10%,后者常伴有其他先天性畸形(心血管、消化道、肝静脉和门静脉异常、内脏转位等)1/2/202039CMV感染与胆道闭锁CMV感染与胆道闭锁(Biliaryatresia，BA)CMV引起肝脏间质炎症和肝细胞坏死，胆管发生炎性改变，炎性细胞浸润，胆管纤维组织增生，炎性病变导致胆管发生管腔闭塞、硬化或部分消失病变可进展至出生后，肝外胆管可全部、部分或一段闭