子宫内膜干细胞学说在子宫内膜异位症中的作用及研究进展

中国组织工程研究第20卷第28期2016–07–01出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchJuly1,2016Vol.20,No.28P.O.Box10002,Shenyang110180·综述·杨云，女，1971年生，2009年天津医科大学毕业，副主任医师，主要从事妇科内分泌方面的研究。中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)28-04250-07稿件接受：2016-06-08子宫内膜干细胞学说在子宫内膜异位症中的作用及研究进展杨云(天津医科大学总医院滨海医院妇产科，天津市300480)引用本文：杨云.子宫内膜干细胞学说在子宫内膜异位症中的作用及研究进展[J].中国组织工程研究，2016，20(28):4250-4256.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.021ORCID:0000-0002-9914-1780(杨云)文章快速阅读：文题释义：子宫内膜异位症：是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。祖细胞：细胞在彻底分化前，能转化成某种中间细胞，这种中间细胞被称作祖细胞或前体细胞。祖细胞属于成体干细胞，是未分化的多能或专能干细胞。与干细胞不同，祖细胞的分化具有更多的明确性，也就是说，只能分化为一些目标细胞。它们另外一个最重要的区别是：干细胞可以无限增殖，而祖细胞分裂的次数是有限的。摘要背景：子宫内膜异位症的发病机制涉及诸多因素，最终导致子宫腔外出现子宫内膜腺体及间质。目的：综述子宫内膜干细胞学说的研究进展，为探讨子宫内膜异位症发病机制及其治疗方案提供建议。方法：检索2005年1月至2015年10月维普数据库及PubMed数据库，检索词为“子宫内膜异位症，干细胞，endometriosis，stemcell”，检索有关子宫内膜异位症干细胞学说研究进展的相关文献，文献类型包括研究原著、实验分析、病例分析及综述等，排除重复性研究，共纳入48篇文献进行综述。结果与结论：子宫内膜可能存在子宫内膜干/祖细胞，这些细胞与骨髓干细胞被推测参与了子宫内膜异位症的发生，并且与子宫内膜的周期性更新有关。因此治疗的切入点应是子宫内膜干/祖细胞，通过靶向子宫内膜干/祖细胞及其异常调节的信号转导通路来治疗子宫内膜异位症，以上观点为分析子宫内膜异位症的作用机制及其治疗开辟了新的思路。关键词：干细胞；培养；子宫内膜异位症；子宫内膜干/祖细胞；骨髓干细胞；研究进展主题词：干细胞；子宫内膜；子宫内膜异位症；组织工程EndometriosisandstemcelltheoryYangYun(DepartmentofGynecologyandObstetrics,BinhaiHospital,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300480,China)AbstractBACKGROUND:Pathogenesisofendometriosisinvolvesmanyfactorsthatultimatelyleadtothe子宫内膜干细胞在子宫内膜异位症形成中的作用病因学的经典学说子宫内膜种植学说免疫因素学说胚胎残留来源干细胞介导子宫内膜的周期性再生并发挥重要作用骨髓来源的干细胞参与子宫内膜再生体腔上皮化生学说子宫内膜异位症病因学的干细胞起源学说杨云.子宫内膜干细胞学说在子宫内膜异位症中的作用及研究进展ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH4251:Toreviewtheresearchprogressinthetheoryofendometrialstemcells,andtoprovidesuggestionsforthepathogenesisandtreatmentofendometriosis.METHODS:VIPdatabaseandPubMeddatabasewereretrievedforarticlesaddressingendometriosisstemcelltheory,includingoriginalresearch,experimentalanalysis,caseanalysisandreview,publishedfromJanuary2005toOctober2015.Keywordswereendometriosis,stemcellsinChineseandEnglish,respectively.Afterremovalofrepetitivearticles,48articleswereincludedforfinalanalysis.RESULTSANDCONCLUSION:Endometrialstem/progenitorcellsmayexistintheendometrium,andthesecellsandbonemarrowstemcellsarespeculatedtobeinvolvedintheoccurrenceofendometriosis.Therefore,treatmentofendometriosisistargetedtoendometrialstem/progenitorcellsandabnormalregulationonsignaltransductionpathway,whichprovidesnewinsightintothemechanismofactionandtreatmentofendometriosis.Subjectheadings:StemCells;Endometrium;Endometriosis;TissueEngineeringCitethisarticle:YangY.Endometriosisandstemcelltheory.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2016;20(28):4250-4256.0引言Introduction子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)可发生于10%-15%的育龄妇女，经典定义为子宫内膜间质和腺体生长在子宫腔以外，盆腔疼痛和不孕是非特异性的，但却是子宫内膜异位症最常见的症状，目前尚没有明确的治疗方案，因为其发病机制还知之甚少，没有一个确切的理论可以解释子宫内膜异位症的方方面面[1-3]。总体来说，一部分学者着重研究子宫内膜异位病灶及其周围的微环境，另一部分学者则更关注子宫内膜异位症患者的在位内膜。子宫内膜异位症有确凿的证据表明，虽然子宫内膜异位症被认为是良性的，但其恶性转化的风险约为1%。越来越多的证据支持干/祖细胞群不仅在子宫内膜周期性再生中具有重要贡献，参与子宫内膜的再生和分化，而且可参与某些类型子宫内膜异位症的发病机制。子宫内膜干/祖细胞学说是一种新的假设，用以阐明子宫内膜异位症的基本病理生理机制[4-8]。这些有关子宫内膜异位症发病机制的新见解令人兴奋，有希望在此基础上探寻其作用机制以及有效的治疗方案。1资料和方法Dataandmethods1.1文献检索和筛选要求1.1.1检索数据库PubMed数据库、维普数据库等科学数据库。1.1.2检索数据库的选择理由是英文和中文文献量较大和信息较全的数据库。1.1.3检索途径、检索词检索2005年1月至2015年10月维普数据库及PubMed数据库，检索词为“子宫内膜异位症，干细胞，endometriosis，stemcell”，检索有关子宫内膜异位症干细胞学说研究进展的相关文献。1.2入选标准1.2.1纳入标准选取文献类型包括研究原著、实验分析、病例分析及综述等。相同观点以近期发表为准。1.2.2排除标准排除重复性研究。1.2.3文献筛选结果的输出形式文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。1.3数据提取共检索到文献300余篇，阅读标题和摘要进行筛选，排除与此课题无关的文献及重复研究，最后共纳入48篇文献进行综述，见图1。检索PubMed，维普数据库中文检索词：子宫内膜异位症，干细胞；英文检索词：endometriosis，stemcell全面检索共检索到300余篇文献排除不合格文献阅读题目和摘要纳入合格文献48篇初筛合格文献109篇图1文献筛选流程杨云.子宫内膜干细胞学说在子宫内膜异位症中的作用及研究进展P.O.Box10002,Shenyang110180子宫内膜种植学说“经血逆流”学说首次以“巧克力囊肿”命名卵巢子宫内膜异位症。此学说认为，子宫内膜细胞周期性的随经血逆行进入腹腔可能是子宫内膜异位症的发病基础。此学说虽被绝大多数学者接受，但它不能解释盆腔外子宫内膜异位症的发生。大多数学者倾向于种植学说，即异位病灶处的内膜组织细胞来源于在位内膜。组织细胞迁移是子宫内膜异位症异位病灶病理形成的前提条件。调节细胞迁移可能影响内膜组织细胞在异位的种植和存活，影响子宫内膜异位症异位病灶的形成。子宫内膜各细胞组分的迁移和子宫内膜异位症发生发展具有一定的相关性，但是其分子机制目前尚无定论。郭晓燕[9]的研究显示，通过调节细胞迁移抑制子宫内膜异位症病灶的形成和发展，从而对子宫内膜异位症进行预防和治疗。而其另外一个探索方向就是针对异位内膜病灶进行特异性处理，抑制子宫内膜异位症的发生发展，但不影响其对在位内膜的作用。郎景和教授[10]提出了子宫内膜异位症患者“在位内膜决定论”，即患者在位内膜的某些特性决定了经血逆流或经血中的内膜碎片能否在“异地”黏附、侵袭、生长，在位内膜是子宫内膜异位症发生的决定因素。但是在位子宫内膜影响子宫内膜异位症发生与发展的作用途径目前尚缺乏深入研究。2.1.2体腔上皮化生学说化生学说认为在胚胎发育过程中，腹膜、盆腔、苗勒氏管、卵巢表面的生殖上皮等都是由胚胎中具有高度化生潜能的体腔上皮细胞分化而来，同时异位的内膜组织也是由体腔上皮化生而来，已有病理学研究为该学说提供了证据。此学说在解释盆腔腹膜型子宫内膜异位症的发病时有一定的说服力，但该学说仍难以解释异位病灶形成后是如何维持及发展的。2.1.3免疫因素学说该学说认为，免疫反应异常可导致内膜损害并维持其持续存在，提示子宫内膜异位症是一种自身免疫综合征。研究发现，子宫内膜异位症患者通常伴有局部及全身细胞或体液免疫细胞数量或功能异常、自身抗体产生、细胞因子含量或活性的改变等，子宫内膜异位症发生的免疫因素受到越来越多的重视。细胞免疫反应的减弱是异位内膜细胞得以种植的重要条件，子宫内膜异位症患者中可出现巨噬细胞活性增高、T淋巴细胞活性减低。但是，免疫因素是子宫内膜异位症发生的原因还是结果，目前仍无定论。2.2子宫内膜异位症病因学的干细胞起源学说干细胞是一类存在于成体组织和器官中的未分化细胞，这些细胞保持有高度增殖、自我更新和分化潜能，可以推测子宫内膜细胞也可能是由相应的干细胞分化而来。近年随着子宫内膜异位症病因学研究的不断深入，子宫内膜中存在干细胞且这些干