子宫内膜异位症是卵巢癌的癌前病变

子宫内膜异位症是卵巢癌的癌前病变？子宫内膜异位症（EM）是内膜腺体和机制细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，具有雌激素依赖和炎症特征。约10%生育期女性可受累，是不孕和痛经的主要原因。虽然EM是良性妇科改变，但它与卵巢癌（OC）间的关系却时有报道，至今尚未达成共识：是否EM是OC的癌前病变？中国复旦大学附属妇产科医院胡卫国医师在FertilSteril杂志上发文，对EM和OC间的关联进行评估，阐述了二者关联研究的知识断裂点以及解决这些问题的方法。EM和OC流行病学差异OC是发达国家第二常见妇科肿瘤，是女性生殖系统致死率最高的肿瘤。虽然根治性手术和化疗不断进展，但总生存在过去30年里变化不大。发达国家OC发病风险更高，风险因素包括初潮过早、家族史、肥胖、绝经后内分泌治疗、BRCA1/2突变携带者，由于初潮过早、绝经过晚、不孕或未生育导致的持续排卵和持续月经。超90%OC起源自表皮，常见卵巢上皮癌亚型为浆液性、透明细胞、子宫内膜样、粘液样、转化性和混合性。卵巢上皮癌包括I型和II型，I型包括了低级别浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌和粘液性癌，来源于交界性浆液性肿瘤或异位子宫内膜，多为早期和低级别，相对惰性，存在ARID1A、BCL2、BRAF等异常。II型比较常见，包括大部分高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌，可能起源于纤毛上皮，75%为进展期、侵袭性强，95%存在TP53突变、BRCA异常表达。EM的发病机制不清，目前最流行的是逆行月经理论；尚无发病数据，约10%左右。风险因素除了与OC相似外，还有其独特的风险因素：月经周期短、月经持续时间长、吸烟等。子宫内膜异位症相关卵巢癌（EAOC,Endometriosisassociatedovariancancer）1925年Sampson首次提出EAOC的组织病理学标准：明确显示肿瘤附近有子宫内膜异位；癌症来源于异位子宫内膜，而非其它来源肿瘤侵犯子宫内膜；存在子宫内膜样基质包绕特征性腺体。Scott后来对标准进行补充：有异位子宫内膜向癌症转化的组织学证据。由于诊断标准全部依赖组织学证据，过于严苛，很难满足。形态学数据虽然能够说明一些事情，但远远不够。1.临床流行性报告EM发生率存在较大异质性，约10%，这说明其增加所有组织类型OC发生率的风险均较小。数据显示，假设发生率为10%，透明细胞OC和子宫内膜样癌患者EM发生率更高，约35%和27%，浆液性OC和粘液性OC患者EM发生率角低，约5%和4%。小规模的研究倾向于报告较高的阳性结果，尚不清楚这些较高的发生率是真正升高还是由偏倚、人口特质或是机会性事件所致。OC发生的中位年龄是56岁，而典型EM发生于生育期，已报道的EAOC中位年龄明显低于无EM的OC患者，但高于仅患EM的女性。已发表的病例对照和双臂队列研究未能显示二者的关联，研究均未就EM类型、否有子宫腺肌症或子宫纤维瘤、治疗方式、治疗EM疼痛、肉眼可见子宫内膜异位完全切除对患者进行分层。2.分子遗传学研究癌症标志性特征是由癌症细胞本质具有侵袭性所决定的。假如将异位子宫内膜损害看作是伤口的反复损伤与修复，最终导致纤维化。换言之，其众多分子异常来自于组织修复机制的进化。炎症是驱动肿瘤发生的机制之一，尽管EM有明显的炎症成分，但没有充足数据显示EM具有癌症发生需要的生化循环、基因组突变等特征。如果试图从分子水平证实，有时容易造成混乱，目前分子水平研究只应是建议性的。事实上很多已发表的研究存在冲突，早期研究显示子宫内膜异位存在LOH，EAOC中存在p53畸变，也就是说基因不稳定性和突变能够促进恶性转化，但后来的研究没能证实这一点，几乎没有研究涉及EM亚型、治疗模式和根治手术导致OC的风险。明确EM和OC的关系：从EM随访开始已证实异位子宫内膜样损害在起源上是单克隆，与癌症相似。但目前并无明确证据显示EM与OC间存在关联。想要明确，对EM进行随访是可行的方法，重构系统发生树方法可根据分子钟描述二者的遗传学关系。人体大概包含3.7×1012个细胞，所有细胞都是单一受精卵的后代。人有3.23×109个碱基对，单个特定碱基对突变率大约为10-8~10-7，所以人基因组发生突变几率为100%。同一碱基对突变恢复的可能极小，因而所有后代细胞都携带突变。所以二个细胞如果携带较多突变时，从遗传学或系统发生学讲二者更相近，超过无突变或突变极少细胞的相近关系。也就是利用错误复制信息重建系统树，根据现代基因组，采用统计学方法推断细胞系统发生。概念验证研究证实采用多个子宫内膜片段重建区域联系，使用分子钟和当今遗传学技术，进行系统发生研究是可行的。采用DNA突变或表观突变数据建立OC细胞、邻近异位子宫内膜损害和其它非异位子宫内膜组织的系统关系，或可明确回答OC是否起源于异位子宫内膜损害。此方法已成功回答了前列腺癌转移的复杂模式，而且全基因组测序花费并不高、检测可行性大。如何有效预防EAOC所有类型OC新病例发病率约12.1/100000/年，透明细胞癌或子宫内膜样肿瘤发病率大约是3/100000/年，这个数值对于无EM的女性来说是很低的。一些研究者认为OC起源于子宫内膜异位，所以应该推荐EM女性进行早期的检查、化验以及图像评估。而一些研究认为EAOC患者预后相对更好。其实，OC发生率很低，风险也只是中等程度增加，似乎没有必要建议筛查。筛查暂时不可施行，那么输卵管切除±卵巢切除能否降低OCC风险？统计模拟显示，与子宫切除术相比，输卵管切除±卵巢切除可降低OC风险，但是花费较高，且可能有未知的卵巢去势带来的风险如心血管疾病、骨质疏松等，需要权衡花费效益比，乳腺癌和前列腺癌发生风险是OC的9和10倍，却没有人建议在普通人群中施行预防性乳腺/前列腺切除术。OC发生风险约为1.4%，24%的OC是透明细胞肿瘤和子宫内膜样肿瘤，普通人群发生风险约0.34%，而EM女性为1%，所以手术只能降低0.66%的风险。此外，由于EM患者I型OC风险增加，II型OC风险不增加，所以该类手术对预防非EM相关的OC最有效，因而该手术主要适用于降低透明细胞肿瘤和子宫内膜样肿瘤的EM女性。还要注意，风险降低并不一定转化为死亡率降低，因为EM相关OC总生存优于无EM相关OC。结语对已发表的临床、流病学和分子数据进行评估，结果显示子宫内膜异位与OC间的关联明确，子宫内膜异位中度增加OC风险，而且在一定组织类型的OC中表现最突出，但上述结果的最强证据来自发生率，解释结果时应谨慎。