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孕早期或孕中期唐氏筛查及孕早期孕中期联合唐氏筛查摘要背景：目前尚不清楚谁是最好的唐氏综合征筛查方法：孕早期筛查、孕中期筛查，还是孕早期和孕中期联合筛查。方法：对单胎妊娠的妇女进行孕早期联合筛查（在妊娠10+3至13+6周测量胎儿颈项透明层[NT]、妊娠相关血浆蛋白A[PAPP-A]和游离的人绒毛膜促性腺激素β亚基）和孕中期四联筛查（在妊娠15-18周测定甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、未结合雌三醇和抑制素A）。我们比较了孕早期孕中期逐步序贯筛查（每次检查后都提供风险结果）、孕早期孕中期综合筛查及不包括NT测量的孕早期孕中期血清综合筛查。结果：38167名病人做了孕早期筛查，发现117个胎儿患有唐氏综合征。假阳性率为5%时，孕11、12、13周的孕早期联合筛查的唐氏综合征检出率分别为87%、85%和82%，孕中期四联筛查的检出率为81%，孕早期孕中期逐步序贯筛查的检出率为95%，孕早期孕中期血清综合筛查的检出率为88%，在孕11周进行孕早期筛查的孕早期孕中期综合筛查的检出率为96%。除了孕早期孕中期综合筛查和孕早期孕中期血清综合筛查外，其他配对比较也发现不同的筛查之间存在显著差异。结论：孕11周进行的孕早期筛查优于孕中期四联筛查，但是孕13周进行的孕早期筛查结果与孕中期筛查结果相似。孕早期孕中期逐步序贯筛查和综合筛查都有较高的检出率和较低的假阳性率。自从1990年代早期Nicolaides及其同事推出以来，孕早期唐氏综合征筛查，包括用超声测定胎儿颈项透明层的厚度，已日益普及。纳入8514例妊娠的美国迄今规模最大的一项孕早期唐氏综合征筛查研究报道，假阳性率为5%时的检出率为79%。在美国，孕中期筛查仍然是最常用的评估唐氏综合征风险的方法。当孕中期四联筛查中包括抑制素A时，假阳性率为5%的检出率为81%。尽管如此，可是几乎没有什么资料可以用来比较孕早期和孕中期筛查。更复杂的风险评价选择包括序贯筛查（在妊娠的不同时期进行筛查，每次筛查后都向病人提供结果）和综合筛查（在妊娠的不同时期进行筛查，只有在所有的筛查都完成后才向病人提供一个结果）。由于在孕早期和孕中期筛查期间发生的自然流产可能引起偏倚，因此对妊娠的不同时期进行的筛查进行准确的比较依然非常困难。我们进行孕早期和孕中期风险评估(FASTER)的目的是，通过在大规模人群中的前瞻性研究，为比较目前所使用的各种唐氏综合征筛查提供直接资料。42367名患者进入研究4178名患者不符合研究标准或拒绝38189名符合研究标准134例的胎儿有囊性水囊瘤（25例胎儿有DS）22例胎儿为无脑儿38033例做了孕早期筛查36306例做了NT测定37843例做了孕早期血清测定35236例做了孕中期血清测定（92例胎儿有DS）（92例胎儿有DS）（87例胎儿有DS）36120例有完整的孕早期资料（92例胎儿有DS）33546例有完整的孕早期和孕中期资料（87例胎儿有DS）图1.FASTER研究中的研究对象NT：胎儿颈项透明层厚度；DS：唐氏综合征表1.被纳入研究的38033名妇女的人口学特点特点孕妇数胎儿患DS的病人数占总孕妇数的百分比孕妇在预产期时年龄＜35岁≥35岁298348199286478.421.6孕妇的种族白人西班牙裔黑人亚洲人其他25459860720311556380651754166.922.65.34.11孕早期筛查时的孕周10周+3天至10周+6天11+0至11+6天12+0至12+6天13+0至13+6天13458583170521105301944293.522.644.829.1孕妇在预产期时的平均年龄为30.1±5.8岁；孕妇的种族由孕妇自己报告。表2.孕早期和孕中期唐氏筛查的效果唐氏筛查风险截止点检出率百分比（阳性数/总人数）假阳性率百分比孕早期联合筛查不包括水囊瘤包括水囊瘤1：1501：15077（71/92）82(96/117)3.23.2孕早期联合筛查不包括水囊瘤包括水囊瘤1：3001：30082(75/92)86(100/117)5.65.6孕中期四联筛查孕早期孕中期序贯筛查1：300孕早期1：150孕中期1：30085(74/87)94(82/87)8.511由于孕中期以前水囊瘤胎儿的自然流产率尚不清楚，而大部分唐氏综合征胎儿是在此阶段被发现，因此检出率容易出现偏倚。在序贯筛查时可以独立计算孕早期和孕中期的检出率，它们的风险截止点分别是1：150和1：300。表3.假性率为5%时唐氏综合征受累妊娠的孕早期筛查的标志物的MoM值标志物进行筛查的孕周111213MoM中值颈项透明层厚度估计值观察值（95%CI）2.132.14(1.58-2.91)1.912.26(1.80–2.84)1.711.43(1.06–1.95)PAPP-A估计值观察值（95%CI）0.420.31(0.18–0.52)0.470.46(0.36–0.59)0.530.74(0.51–1.08)fβhCG估计值观察值（95%CI）1.892.08(1.16–3.70)2.051.79(1.21–2.66)2.232.42(1.52–3.85)检出率估计颈项透明层厚度PAPP-AfβhCG635122604425553729CI：可信区间；PAPP-A：妊娠相关血浆蛋白A；fβhCG：游离的人绒毛膜促性腺激素β亚单位。MoM估计值是根据孕龄和筛查指标的回归线计算出来的。不考虑孕妇年龄的检出率估计。方法研究人群从1999年10月至2002年12月，本研究在美国的15个中心进行。本研究通过了机构审查委员会的批准，每个参与者都会得到一份书面知情同意书。纳入标准包括：孕妇年龄不小于16岁，单个活胎，胎儿头臀径为36-79毫米（相当于在孕10周+3天至13周+6天进入研究）。如果孕妇在进入本研究前测量了胎儿颈项透明层厚度或者诊断为无脑儿，应该排除在研究之外。对胎儿有分隔的囊状水囊瘤的孕妇应分别随访，血清检查没有意义。在孕早期，根据NT测定、PAPP-A和fβhCG两个血清学指标及孕妇的年龄计算风险。在孕15-18周孕妇再进行孕中期筛查。在孕中期，根据血清AFP、hCG、未结合雌三醇和抑制素A的测定及孕妇的年龄计算风险。由经过专门培训的超声科医生按照标准的方案进行NT超声测定。至少做20分钟的评估，必要时做阴道超声。如果首次评估不成功，病人需要做第二次评估。所有图像都应由主要研究中心的一个研究员进行评分，并把结果反馈给超声科医生。随机选取10%的图像交由一个独立的超声质量保证委员会进行评估。超声科医生和研究单位应对NT测定值的中位数及标准差进行监测。评估风险把所测定的生化指标转化成基于孕妇年龄的中位数倍数（MoM），并根据孕妇的体重、年龄和种族进行调整。NT测定的MoM具有中心特异性，根据三次测定的平均值计算风险。正如前面所述，根据与孕妇年龄相关的活产婴儿患唐氏综合征的相对危险度与从唐氏综合征受累和未受累妊娠重叠的高斯分布中得到的似然比相乘来评估唐氏综合征的风险。这些分布指定已公布的统计学参数。NT测定的分布基于所有妊娠，包括胎儿患有囊性水囊瘤的妊娠。采用开始研究时选择的截止点，为患者提供两种唐氏综合征风险评估方法。孕早期筛查的阳性结果定义为妊娠末期（孕40周）风险为1/150，孕中期筛查的阳性结果定义为妊娠末期风险为1/300。由于孕中期筛查被认为是标准方法，因此选择其风险截止点，这样阳性结果的发生率与目前的筛选一致，即按照美国妊娠的年龄分布阳性结果发生率为5%。之所以选择导致较低阳性筛查结果发生率（2%-3%）的孕早期风险截止点，目的是保证研究人群总的发生率不会过高。在所有的筛查完成后，把结果提供给病人，无论是孕早期筛查结果阳性还是孕中期筛查结果阳性的患者都提供遗传咨询和用来进行基因分析的羊水穿刺。筛查试验对下列唐氏筛查方法进行评价：孕早期单独进行胎儿NT测定；孕早期单独进行血清学筛查（测定PAPP-A和fβhCG）；孕早期联合检查（NT测定加PAPP-A和fβhCG测定）；孕中期四联筛查（测定甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、未结合雌三醇和抑制素A）；独立的序贯筛查（孕早期为病人提供联合筛查的结果，孕中期为病人提供四联筛查的结果，两个风险单独计算）；逐步序贯筛查（孕早期为病人提供联合筛查的结果，孕中期为病人提供四联筛查的结果，计算孕中期风险时包括孕早期测定的指标；血清综合筛查（孕早期测定PAPP-A,但是在孕早期时结果不提供给病人；孕中期测定四联标志物，计算孕中期风险时包括孕早期测定的指标。）；完整的综合筛查（血清综合筛查指标加上孕早期超声NT测定）。无论何种筛查，在计算风险时都要考虑孕妇的年龄。表4.孕早期和孕中期唐氏筛查的效果比较唐氏筛查孕周111213111213111213111213111213检出率（%）假阳性率（%）75859515假阳性率（%）检出率（%）孕早期只测NT只测血清联合测定孕早期和孕中期血清综合完整综合8.19.012202327556064545449706864(3.1–11)(10–26)(40–63)(47–65)(65–79)7.18.710161821424548504643706765(3.9–10)(9.8–22)(29–53)(43–59)(64–78)1.21.42.33.84.86.8182126737267878582(0.6–2.3)(1.8–7.0)(9.4–28)(66–81)82–92)(80–90)(77–88)1.21.62.03.64.45.2151719737068888685(0.6–2.7)(2.0–7.7)(9.4–27)(64–79)(81–92)0.20.20.30.60.81.24.05.06.9888784969594(0.1–0.5)(0.4–1.6)(2.5–9.0)(81–91)(92–97)孕15-17周检出率（%）假阳性率（1%）75859515孕中期三联四联7.0(5.4–10)14(10–21)32(23–47)45(38–48)69(63–74)3.1(2.0–7.1)7.3(4.6–16)22(14–40)60(48–66)81(70–86)根据1999年美国孕妇年龄分布，所有的计算都考虑孕妇的年龄。在分析时应剔除胎儿有分隔的囊状水囊瘤的孕妇，括号里的数字是95%的可信区间。只测血清的筛查指标有PAPP-A和fβhCG，孕早期的联合筛查包括NT测定和PAPP-A及fβhCG的测定。血清综合筛查的指标包括孕早期的PAPP-A和孕中期的AFP、hCG、未结合雌三醇和抑制素A，完整的综合筛查指标包括孕早期的NT和PAPP-A及孕中期的AFP、hCG、未结合雌三醇和抑制素A。四联筛查测定AFP、hCG、未结合雌三醇和抑制素A。表5.不同筛查的假阳性率与检出率的比较唐氏筛查检出率（%）假阳性率（%）75859515假阳性率相差的百分点（95%CI）检出率相差的百分点（95%CI）联合筛查-孕11周对孕12周联合筛查-孕11周对孕13周联合筛查-孕12周对孕13周单测NT对联合筛查单测血清指标对联合筛查联合筛查对四联筛查血清综合筛查对联合筛查完整综合筛查对联合筛查四联筛查对三联筛查血清综合筛查对四联筛查完整综合筛查对四联筛查完整综合筛查对血清综合筛查-0.2(-0.6-0.0)-1.0(-1.9--0.3)-3.7(-5.4--2.3)1.5(0.1-2.6)1.8(1.1-2.5)-1.1(-2.1--0.4)-3.1(-4.9--1.6)-8.1(-12--5.2)6.1(3.8-8.5)4.9(3.3-6.5)-0.8(-1.5--0.4)-2.1(-3.1--1.3)-4.4(-6.2--2.7)4.6(3.6-6.0)3.1(2.2-4.0)-6.9(-10--2.6)-16(-23--9.1)-38(-49--29)19(14-28)17(12-24)-5.9(-8.7--3.2)-12(-16--6.9)-24(-33--15)23(17-30)17(11-21)-1.9(-6.0--