存在脑微量出血灶的卒中患者溶栓后颅内出血风险的系统性回顾和Meta分析

存在脑微量出血灶的卒中患者溶栓后颅内出血风险的系统性回顾和Meta分析曾经有人怀疑在急性缺血性脑卒中的治疗中，有脑微量出血灶的患者在溶栓后出现症状性颅内出血的风险更大。然而，到目前为止，受制于样本量小，观察性研究没能表明统计学上存在显著增高的风险。为了更好地评估MRI显示有微量脑出血灶的缺血性脑卒中患者溶栓后颅内出血的风险，本文对把MRI上存在微量出血灶作为卒中患者溶栓后颅内出血的一个危险因素的对照性研究进行系统性回顾探讨，并进行随机效应模型Meta分析。根据总样本量为790人的5项研究的汇总分析可知脑微量出血的患病率为17%，微量出血的存在预示着溶栓后症状性出血的危险增高[比值比:1.98(95%置信区间，0.90-4.35；P=0.09)，I2=0%]。经调整减少了潜在误差后的分析表明，存在脑微量出血灶的患者发生症状性颅内出血的风险增加了4-6%[比值比:2.29(95%置信区间，1.01-5.17)，I2=0%]达到了显著性的临界值（P=0.05)。观察表明脑微量出血与症状性颅内出血显著性正相关（P=0.0015)。对只用rtPA静脉溶栓的研究单独分析无显著统计学意义。我们的数据表明有微量脑出血灶的患者急性缺血性脑卒中溶栓后颅内出血风险性增高。然而，目前的数据没能有效分析未溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的脑微量出血灶存在率。引言T2上的脑微量出血被视为血液降解后含铁血黄素沉积的表现，并且与周围微血管病变有关。然而，脑微量出血的组织病理学分析也证明了完好红细胞的存在，这使所有损害是慢性病程的说法受到质疑。在文章的开头，他们认为脑微量出血灶与颅内出血有很密切的联系。这使研究者对脑微量出血灶的存在是否可以视为卒中患者经抗栓和溶栓治疗后颅内出血的预兆产生疑问。最近的一项系统性回顾表明在有脑微量出血灶的抗栓治疗者中，继发颅内出血的比值比是12.1[95%置信区间，3.4-32.5；P=0.001]。溶栓后颅内出血是卒中后治疗中最受关注的并发症。确定患者自身溶栓后颅内出血的危险因素是权衡溶栓治疗利弊的重要的一步。近些年来，MRI不仅应用于卒中的诊治中，甚至用于包括脑微量出血患者的诊断。尽管某些报道说溶栓后颅内出血与脑微量出血灶有联系，一些小样本量的非随机观察研究没能证明这两者间存在有统计学意义的联系。然而，所有的研究都基于小样本量，因此这个问题一直悬而未解。方法我们对之前的文献的进行系统性回顾和用Meta进行数据分析。入选标准关于缺血性卒中患者MRI上的脑微量出血灶在静脉或动脉溶栓后发展成颅内出血的风险的单因素随机对照试验或对照观察试验（回顾性或前瞻性研究）。符合下述标准的文章被纳入使用：提供溶栓治疗的方法（用药，剂量，用药途径，治疗时间等）；和基于神经影像学确诊的颅内出血和/或将尸检有临床证据表明神经系统受损作为定义症状性颅内出血。排除标准包括没能确诊颅内出血和溶栓治疗后才从影像上得知存在脑微量出血灶。受试对象为任何颅内出血和症状性颅内出血的患者。检索方法于2010年6月，不限发表日期或语言，用下述关键词在联机医学文献分析和检索系统，医学文摘资料库和Cochrane对照试验注册中心上进行文献检索：microbleed$，microhaemorrhage$，microhemorrhage$（1或2或3）。为了查找到未发表的研究成果，对2008年至2010年国际脑卒中大会，欧中脑卒中大会和美国神经病学术年会的会议摘要数据库运用同样的检索方法进行了检索。查阅了截止2011年4月相关的研究和近期的回顾性文章。研究选择和数据提取两位非盲审稿人（A.S.和C.S.K.）认为所有入选的题目和摘要都很有条理。3位研究者（A.S.，P.A.L.和O.B.）审查了其中的差异,共同决定选择或者排除论文。A.S.，C.S.K.，和P.A.L.独立从选取的论文中摘录关于科研设计、MRI参数、治疗方法和用药剂量、患者的人口统计、后续治疗、疗效和疗效评价的信息输入电子表格。分歧最终达成一致。期刊作者被要求提供数据说明。误差的评估两位审稿人（A.S.和C.S.K.）根据之前发表的方法独立评估了个体研究的误差，记录了选择受试对象的方法，衡量阳性和结论的方法，设盲，脱落，控制干扰因素和利益冲突的声明。为了减少发表偏倚对会议摘要进行了检索。统计分析用RevMan5.022来估计随机效应模型meta分析得到的OR值（二分法）。因为无法得到校正后的数据，我们使用原始结果数据来算出未校正的OR值。选择用I2统计方法来评估不均质的数据。以30-60%的标准代表不均质的正常水平。由于不均质数据的存在，我们使用一种敏感的分析方法比较随机结果来修正metal分析和亚组分析的结论。不考虑数据的不均质，为了说明所有纳入的研究中溶栓治疗途径的方法论的多样性，我们对只使用了tPA的单因素研究进行了一个亚组分析。用数据驱动的调整分析来减少可能的偏差。脑微量出血的患者被分为平均每平方厘米内不足1个出血灶，1至2个出血灶，3至10个出血灶，或多于10个出血灶。我们用卡方检验来评估增多的脑微量出血灶与溶栓后颅内出血之间的关系。结论我们选择了符合我们事先制定的标准的5项研究（都已经发表）。表1为研究对象的摘要。大多数研究的治疗时间窗为6个小时。所有的研究都使用静脉注射tPA或者尿激酶。3项研究只使用静脉注射tPA。每项研究都预先设计为对神经影像学资料和使用NIHSS评分量表进行临床评估后得到的分值进行统计。这些研究对症状性颅内出血的定义大致相同，但是从溶栓到颅内出血的观察时间不尽相同（范围：24小时到10天）。所有研究对脑微量出血灶的定义为直径不大于5毫米。4项研究运用了惯用的GRE，然而Kidwell运用了传统的GRE(7位患者)和SWI（所有患者）。但是他们报道说运用这两种方法检测脑微量出血灶的阳性率没有差异。表2为总结后的研究数据。这5项研究总共有790位受试对像（研究样本的大小范围：41-570），其中135（17.1%）位有脑微量出血灶。这些研究的主要误差来源于没有校正数据（表3）。四项研究（13，14，16，17）发现存在脑微量出血灶的患者与没有脑微量出血灶的患者在年龄和高血压病史上没有统计学差异。其中只有一项研究（16）认为基线血压比治疗更重要。4项研究（14-17）记录显示这两组样本的基线NIHSS得分没有统计学差异。尽管所有研究都对神经影像学资料进行了盲评，没有研究提及临床医生是否是在对患者情况（例如脑微量出血灶情况）不知情的情况下对其进行NIHSS评分。最终，Kakuda的样本脱落率为18.6%（5位死亡，7位放弃参加研究）。总研究对象中有14.9%的患者颅内出血，有脑微量出血灶的患者中有19.3%的患者溶栓后颅内出血，无脑微量出血灶的患者中有14.0%的患者溶栓后颅内出血。汇总分析表明存在脑微量出血灶与形成溶栓后颅内出血的OR值为1.38（95%置信区间，0.77-2.48；P=0.28），统计学异质性低。总研究对象中有4.8%出现症状性颅内出血，相比较而言，存在脑微量出血灶的患者中有7.4%出现症状性颅内出血，无脑微量出血灶的患者中有4.3%出现症状性颅内出血。存在脑微量出血灶与形成症状性颅内出血的OR值为1.98（95%置信区间，0.90-4.35；P=0.09）,统计学异质性不明显（I2=0%）。排除Kakuda的研究（16）中随访误差造成的潜在的脱落，图3显示了存在脑微量出血灶（18.5%的脑微量出血灶阳性患者与10.6%的脑微量出血灶阴性患者）与形成症状性颅内出血的OR值为1.73（95%置信区间，0.97-3.09；P=0.09；I2=0%），形成症状性颅内出血（8.1%的脑微量出血灶阳性患者与3.5%的脑微量出血灶阴性患者）的显著性OR值为2.29（95%置信区间，1.01-5.17；P=0.05；I2=0%）。在对只使用了tPA静脉溶栓的患者进行的研究分析中（图4），684位患者中有12.6%出现了颅内出血，其中存在脑微量出血灶的患者中15.2%出现了颅内出血，而没有脑微量出血灶的患者中12.1%出现了颅内出血[OR值为1.28（95%置信区间，0.44-3.72；P=0.65；I2=54%）]。这些患者中有4.1%出现了症状性颅内出血，其中存在脑微量出血灶的患者中5.7%出现了症状性颅内出血，而没有脑微量出血灶的患者中3.8%出现了症状性颅内出血[OR值为1.85（95%置信区间，0.73-4.68；P=0.19；I2=0%）。表4总结了平均每位患者的脑微量出血灶数目。这些研究中的2项（13，15）为分析存在脑微量出血灶的患者溶栓后颅内出血和症状性颅内出血提供了充足的资料。在635位患者的汇总分析中（图5），没有脑微量出血灶的患者中有7.3%（38/524）出现了颅内出血，其中9.9%（8/81）的患者有1-2个脑微量出血灶，17.4%（4/23）的患者有3-10个脑微量出血灶，57.1%（4/7）的患者脑微量出血灶多于10个（P0.0001）。微量出血灶多于10个的患者中形成颅内出血与微量出血灶不多于10个的患者中形成颅内出血相比较得到的OR值为7.41（95%置信区间，1.51-36.40；P=0.01；I2=0%）。没有脑微量出血灶的患者中2.9%（15/524）出现了症状性颅内出血（图6），有1-2个脑微量出血灶的患者中4.9%（4/81）出现了症状性颅内出血，有3-10个脑微量出血灶的患者中8.7%（2/23）出现了症状性颅内出血，脑微量出血灶多于10个的患者中28.6%（2/7）出现了症状性颅内出血（P=0.0015）。微量出血灶多于10个的患者中形成症状性颅内出血与微量出血灶不多于10个的患者中形成症状性颅内出血相比较得到的OR值为12.18（95%置信区间，1.67-88.70；P=0.01；I2=7%）。结合Kakuda等人提供的脑微量出血灶导致症状性颅内出血的大量数据，之前的分布变成没有脑微量出血灶的患者中症状性颅内出血占3.8%（22/583），有1-2个脑微量出血灶的患者中症状性颅内出血占4.4%（4/90），有3-10个脑微量出血灶的患者中症状性颅内出血占8.0%（2/25），和脑微量出血灶多于10个的患者中症状性颅内出血占28.6%（2/7），相应的（P=0.01，n=705）。他们研究的Meta分析随机效应模型中没有微量出血灶多于10个的患者。讨论本文首次对存在脑微量出血灶的患者在溶栓后出现症状性颅内出血的风险进行了Meta分析。790位进行了溶栓治疗的急性脑卒中患者汇总分析表明，有脑微量出血灶的患者没有更容易出现症状性颅内出血的明显趋势（P=0.09）。然而，除外Kakuda等人的研究的重复分析，消除了随访误差可能造成的损失和减少了统计学异质性后，有脑微量出血灶的患者出现症状性颅内出血的风险增长了4.6%（P=0.05）。脑微量出血灶的数量与出现颅内出血（P0.0001）和症状性颅内出血(P=0.0015)的风险之间也有明显的相关性。风险主要大量存在于脑微量出血灶多于10个的患者中，其中有57%的患者出现了颅内出血[OR值为7.41（95%置信区间，1.51-36.40；P=0.01；I2=0%）]，29%出现症状性颅内出血[OR值为12.18（95%置信区间，1.67-88.70；P=0.01；I2=7%）]。我们的研究可以类比脑白质疏松症的严重程度与溶栓后症状性颅内出血风险的增加成正相关的研究。类似的，曾经有过关于脑微量出血灶的数量与抗栓治疗时颅内出血风险的增加有关联的报道。由于这些经过分析的研究没有被设计成长期临床结果的观察性研究，脑微量出血灶的存在是否为导致症状性颅内出血的不良后果的独立因素不得而知，脑微量出血灶是否是造成患者tPA治疗后的不良疗效的原因不得而知。研究对象中14.9%的颅内出血和4.8%的症状性颅内出血占有率与之前发表的一篇关于急性缺血性脑卒中溶栓治疗的风险的Meta分析研究相似（研究对象中有11.5%颅内出血和5.2%症状性颅内出血）。然而，我们的研究对象中只有17.1%存在脑微量