布洛芬混悬液的研制

布洛芬混悬剂的研制实验报告75K-1基地班李琦君08104111一、实验目的1.掌握混悬型液体制剂的一般制备方法2.布洛芬混悬液的处方筛选并进行混悬制剂质量评定3.测定混悬剂中药物含量二、实验原理布洛芬为芳基丙酸类非甾体抗炎药，化学名称为2-(-4-异丁基苯基)丙酸。布洛芬分子式本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭。本品几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷，可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液，PKa=5.2。本品口服吸收快，2h左右血药浓度达到峰值。与血浆蛋白的结合率较高。代谢发生得很快，在服药24h后，药物基本上以原型和氧化物形式被完全排出。本品的抗炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16~32倍，具有解热作用快、维持时间长的优点；当严重感染致机体炎症反应过强时，布洛芬尚有抑制炎症介质生成，减轻机体炎症反映程度的作用；胃肠道副作用小，对肝，胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比其水溶液慢，但比胶囊剂、片剂、丸剂等固体制剂的吸收要好。水性混悬液中药物的吸收主要取决于药物的溶出速度、油水分配系数以及在胃肠道中的分散性。水性混悬液分散性优于片剂和胶囊剂，药物在吸收部位有大的表面积，而片剂、胶囊剂等只在相当长的时间后才能到达这种分散性和表面积。选择混悬剂能提高吸收速度，受食物影响小，可减少对胃肠道的局部刺激性。混悬剂的不稳定性最主要的是微粒的沉降，其沉降速度服从Stoke’s定律:9g2rV212）（V-沉降速度；r-离子半径；ρ1-粒子密度；ρ2-介质密度；η-混悬液的黏度；g-重力加速度。混悬剂中难溶性药物颗粒的粒径在0.1~1mm时，其吸收速度收到溶出速度的限制。微粉化可减小药物颗粒的粒径，增加药物的溶出速度。因此制备混选型液体制剂，应先将药物研细，并加入助悬剂如天然高分子化合物、半合成纤维素衍生物和糖浆等，以增加介质黏度来降低微粒的沉降速度。三、实验材料及仪器1.实验材料原料：布洛芬粉末辅料：枸橼酸、丙三醇、吐温-80、预胶化淀粉、苯甲酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、蒸馏水。2.仪器与设备120目筛、研钵*3、100ml量筒一支、10ml量筒一支、试管若干、100ml容量瓶若干，移液管若干，500ml烧杯一个、250ml烧杯三个、50ml烧杯一个、玻璃棒1支、离心管、离心机、高效液相色谱机，紫外检测器。3.试剂：磷酸缓冲液（pH=7.2)，无水乙醇四．实验内容与操作1.对于不同助悬剂对于混悬剂混悬效果的影响枸橼酸：絮凝剂，pH调节剂;丙三醇：低分子助悬剂；tween-80:表面活性剂，润湿剂；苯甲酸钠：防腐剂；预胶化淀粉：混悬剂（增加黏度）;黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素：助悬剂（待选）组成/处方123布洛芬2g2g2g枸橼酸0.5g0.5g0.5g丙三醇10ml10ml10ml吐温-801%1%1%预胶化淀粉1g1g1g苯甲酸钠0.1%0.1%0.1%黄原胶0.5g//羧甲基纤维素钠/0.5g/甲基纤维素//0.5g蒸馏水加至100ml100ml100ml工艺：取2g布洛芬（过120目筛）三份，分别置于研钵中，加入1ml吐温-80和10ml丙三醇进行研磨，研磨充分后，边搅拌边加入预胶化淀粉与助悬剂(水溶性助悬剂先溶于水，吸水溶胀的助悬剂不加水一起研磨），慢慢加水研磨，将处方量枸橼酸加入，将研钵中药品转移至溶液中，加水至100ml,搅拌使之充分分散。鉴定方法使用A沉降容积比的测定，再分散性试验,综合选择处方的助悬剂，鉴定后得同等质量条件下，黄原胶混悬效果最优（0.5g含量黄原胶过于粘稠，改用0.2g效果明显优于其他两组助悬效果）2助悬剂选择后的处方正交实验设计（除变量外，其余参照上述实验）试验中发现正交实验设计中的处方含量需要调整，例如淀粉含量过大黏度过大，且可压性淀粉无预胶化淀粉的晶型保护作用，因此进行处方调节，且在上述试验中，黄原胶吸水溶胀，测得100ml中保持混悬液流动性的最高含量为4ml，故正交试验设计修改如下。（其余变量参照处方1进行）实验因素试验编号助悬剂用量/g预胶化淀粉用量/g吐温-80用量/ml10.22120.24230.22240.34150.32160.250.1170.251180.252190.230.11100.250.11（甘油含量改为5ml）处方的质量测定A.沉降容积比测定及再分散性试验根据中国药典标准，将各个处方混悬剂静置3小时使之沉降，并测试沉降容积比及再分散性，将完全沉降的混悬液反复震摇直至完全散开，记录次数。次数越少，表明混悬剂越易分散，既分散性越好。B.粒径测定采用显微镜法，取样1ml，滴适量于载玻片上，于有刻度目镜的显微镜下观察，测量晶型状态、粒径大小和数量最多的粒径。C.紫外分光光度法测定布洛芬含量标准曲线的绘制：布洛芬对照品的配制：精密称取布洛芬10mg，置于100ml容量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH=7.2)溶解并稀释至刻度，备用。（72ml0.2mol/L磷酸氢二钠，28ml0.3ml/L磷酸二氢钠）线性：精密称取布洛芬对照品液100ug/ml2.0ml;1.5ml;1.0ml;0.5ml;0.25ml分别置于100ml容量瓶中，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，在222nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，布洛芬浓度c为横坐标，绘制标准曲线，并进行线性回归，得回归方程。布洛芬供试品的制备，取5ml布洛芬混悬液，稀释10000倍，理论含量为10ug/ml，并同法制得不含药的辅料一致的混悬液，取5ml并稀释10000倍，作为外标，在222nm下进行吸收度测定三次，取平均值，并记录数值，按照标准曲线计算含量。六、实验结果1.处方筛选结果、数据性能测定试验编号流动性沉降容积比再分散性（震摇次数）晶型、粒径1良0.592晶型长方体2极差1.03晶型长方体3一般0.622晶型长方体4极差1.03晶型长方体2．制备工艺最终选择综合比对后，从9,10号处方中选择，二者流动性都很好，但9号处方助悬剂用量更少，且再分散性良好，故选择9号为最优处方。3.质量检查结果与评价吸收度三次测定数值依次为，0.5200.5360.546平均值为0.534首次使用标准曲线参照同学曲线得y=0.1635x-0.004,(R2=0.998)计算得x=3.265ug/ml换算得0.654g/100ml，偏离理论值2g/100ml过多重新自测标准曲线得数据Ug/ml吸收度代入计算得9.63ug/ml换算得混悬液中布洛芬含量1.925g/100ml5差1.03晶型长方体6良0.928晶型长方体7一般0.953晶型长方体8差1.02晶型长方体9良0.964晶型长方体长度（每百个）平均100um,宽度30~40un10优0.9412晶型长方体长度（每百个）平均100um,宽度30~40un七、结论处方中9号处方为最优处方，且布洛芬混悬液质量符合药典标准。八、讨论1.布洛芬在混悬液中性质不稳定，调节ph=4~5效果最优处方中枸橼酸作用为絮凝作用且有ph调节剂作用。2.甘油是低分子助悬剂，能增加混悬液的再分散性。3.黄原胶极易溶于水，且吸水溶胀，因此在配制时应缓慢加入水，防止外层黄原胶溶但内层未溶于水。4.可压性淀粉不具有预胶化淀粉的作用，因此布洛芬晶型仍为长条型，没有包裹淀粉的保护层，存在晶体间的相互吸附，增大了部分的粒径。5.在测定分光度时，应将混悬液充分搅拌，且每次在溶液中层取液，在实验时忽略了取液的深度，因此吸光度有波动。6.标准曲线测定得到较大差异，原因暂时未知，可能两者中某一组存在操作错误。7.处方制备时，不同的辅料添加顺序会略有不同的效果，实验设计中的效果是筛选后最优效果，混合时不易产生过大黏性且制备较为顺利。8.紫外分光光度计在使用前预热30分钟，测试结果才准确。九、心得体会与建议通过此次试验，充分锻炼了动手能力以及实验设计改进能力，再独立完成从设计到总结的步骤后，我进一步了解了药剂实验所需的操作和科研素养。本处方中还有几个因时间未进行考察的变量（如甘油含量)，而且作为产品中的防腐剂，调色调味剂也未添加，希望以后有机会，时间能更加充裕，完美此处方。