学年论文紫杉醇新剂型的研究进展_60383

烟台大学学年论文紫杉醇新剂型的研究进展Progressinthedevelopmentofnovelpharmaceuticalformulationsofpaclitaxel姓名：夏苏苏学号：201162501418导师：王文艳（副教授）2015年6月1日烟台大学药学院[摘要]：紫杉醇是一种广谱、高效的抗肿瘤药物，但由于其水溶性差，临床上应用的注射剂加人聚氧乙烯蓖麻油以增加紫杉醇的水溶性，但聚氧乙稀蓖麻油在体内会产生严重的毒副作用。为了解决紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油的毒性问题，开发紫杉醇新剂型是近年来新药研发的热点之一。该文综述了近年来研发的一些紫杉醇新剂型，如乳剂、胶束、环糊精包合物、脂质体、微球、纳米粒和药物释放支架等并对其可行性进行了分析。[关键词]：紫杉醇；新剂型；胶束；纳米粒[Abstract]:Paclitaxel(PTX)hasapowerfulantitumoreffectagainstawidespectrumofcancers.Clinically,PTXisadministeredtopatientsviai.v.infusion.Duetoitslowwatersolubility,PTXiscurrentlysolubilizedinthepresenceofCremophorEL.However,theuseofCremophorELcaninduceseveresideeffects.Tosolvethesesideeffects,greatattentionhasbeenfocusedonthedevelopmentofnovelpharmaceuticalformulationsofpaclitaxelwithlowtoxicityinrecentyears.Thispaperreviewedsomenovelpharmaceuticalformulationsofpaclitaxel,suchasemulsions,micelles,cyclodextrincomplex,liposome,microsphere,nanoparticales,drugreleasestentsandsoon.Thefeasibilityofthesenovelpharmaceuticalformulationswasassessed.[Keywords]:paclitaxel;novelpharmaceuticalformulations;micelles;nanoparticles目录1前言..............................................................12紫杉醇的作用机制..................................................13紫杉醇临床应用现状及不良反应......................................14新型制剂的研究....................................................24.1乳剂........................................................24.2胶束........................................................34.3前体药物....................................................34.4环糊精包合物................................................44.5脂质体......................................................44.6微粒........................................................44.7纳米粒......................................................44.8药物释放支架................................................55总结..............................................................6参考文献............................................................7烟台大学学年论文（设计）11前言据世界卫生组织（WHO）报道，全球每年新增癌症患者超过1000万，每年死于癌症的人在900万以上。攻克癌症是全世界医药工作者亟待解决的一大课题，长期以来，世界各国为此都进行了不懈的努力。紫杉醇是20世纪80年代美国国家癌症所（NationalCancerInstitute，NCI）为找到治疗癌症的有效药物，对世界上35000多种植物的提取物进行活性评价这一宏大筛选计划的产物[1]，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物之一，主要适用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，而且对食管癌、头颈癌等其他一些恶性肿瘤也具有一定疗效，是目前临床化药疗法的一线用药[2]。然而，紫杉醇是一高度亲脂性和水不溶性(溶解度为0.25μg·mL−1)二萜类化合物[3-4]，普通剂型的紫杉醇是以聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEL)与无水乙醇作为混合溶媒而增加水溶性，但cremophorEL在体内降解时会引起组胺释放，引起不同程度的过敏反应，也能够导致肾毒性和外周神经毒性[5-6]。为了解决紫杉醇注射剂中聚氧乙烯蓖麻油的毒性问题,开发紫杉醇新剂型是近年来新药研发的热点之一。本文主要从提高水溶性、增加靶向性等角度综述了紫杉醇新剂型的开发和应用。2紫杉醇的作用机制紫杉醇是Wani等1971年从短叶红豆杉(taxusdrevifolia)的树皮中分离而得。Schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制:作用于细胞微管，通过与微管蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸结合，诱导和稳定微管蛋白聚合，稳定微管，抑制其解聚，使微管束不能与微管组织中心相互连接，将细胞周期阻断于G2M/期，导致有丝分裂异常或停止,阻碍肿瘤细胞复制而使癌细胞无法继续分裂而死亡，但不影响DNA、RNA和蛋白质的合成。此外，Byrd等认为紫杉醇尚有脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)样作用，能激活巨噬细胞，产生免疫调节作用。而Srivastava等认为紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas/FasL通路,或激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族(cysteinylaspar-tateproteases,caspases)，诱导细胞凋亡。因此,认为紫杉醇是通过多种途径共同发挥抗肿瘤作用的。3紫杉醇临床应用现状及不良反应紫杉醇于1981年进行了Ⅰ期临床试验，1985年进入Ⅱ期临床。1992年美国FDA批准其用于卵巢癌的治疗，1994年批准治疗乳腺癌,目前广泛应用于肺癌、头颈癌、胃癌、烟台大学学年论文（设计）2前列腺癌、子宫颈癌及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤等的治疗。紫杉醇难溶于水,易溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEL)与无水乙醇的混合溶媒中，CremophorEL在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应，预先服用地塞米松和H受体阻滞剂后，仍有一部分病人发生程度不等的过敏反应。CremophorEL还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散,影响抗肿瘤效应。有研究发现，cremophorEL可溶解PVC输液器中的二乙烯己基邻苯二甲酸盐(diethylehexylphthalate)，引起严重的毒性反应，从而影响了传统紫杉类药物的临床安全应用。中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性，早期临床研究报道，紫杉醇单药剂量为200～250mg/m2时，Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为15%～54%，需要G-CSF支持。过敏反应是另一个需要注意的严重毒性反应，主要表现为用药中患者出现血压下降、胸闷、支气管痉挛或全身泛发性荨麻疹等；多发生于滴注过程中的前30分钟内，以1～5分钟最常见。Weiss等早期研究报道，其发生率达25%～30%。治疗前常规接受类固醇激素、苯海拉明和H2受体阻滞剂预治疗后，严重过敏反应发生率降为1.5%～3%。过敏反应被认为与配方中含有cremophorEL溶剂有关，cremophorEL可以使肥大细胞脱颗粒，释放组胺，或激活补体导致过敏反应。神经毒性是临床上使用紫杉醇的另一个常见毒性反应。Nabholtz等报道,紫杉醇单药剂量为135～175mg/m2时，感觉神经毒性发生率为46%～70%，而Ⅲ度或Ⅳ度感觉神经毒性发生率为3%～7%。剂量为200～250mg/m2时，Ⅳ度感觉神经毒性发生率为9%～12%。有研究认为在有G-CSF支持下，外周神经毒性会成为紫杉醇治疗时的剂量限制毒性。在神经毒性机制上有研究认为cremophorEL起到协同作用,认为cremophorEL本身可以导致动物的外周神经元肿胀，神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变。此外，紫杉醇还可致脱发,关节肌肉疼痛,亦有心血管系统、消化系统反应及毛囊炎、静脉炎的报道。4新型制剂的研究紫杉醇剂型设计的主要目的就是开发生物利用度高、毒副作用小的新型制剂以淘汰含有CremophorEL的传统剂型。目即开发的紫杉醇新剂型主要有乳剂、胶束、前体药物、包合物、脂质体、微球、纳米粒、药物释放支架等。4.1乳剂烟台大学学年论文（设计）3乳剂具有分散度大、药物吸收和药效发挥快、生物利用度高、使用方便等特点。将紫杉醇分布在油相中制成乳剂，既可以避免使用导致超敏反应的聚氧乙烯蓖麻油；同时可提高生物利用度。Qi等[7]用牛血清白蛋白（BSA）和葡聚糖共轭物作为乳化剂和稳定剂制备紫杉醇乳剂。在2-10mg·ml-1范围内包封率可达95%以上。乳剂的优点是容易获得稳定的药物乳液使用（不需要稀释或由药房调配），但是，药物的有效性和安全性仍然是研发此类药物的关键点所在。Tarr等首先报道了非胃肠道用O/W乳剂。采用50%三乙酰甘油酯、1.5%豆磷脂、1.5%Pluronic(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)F68和2.0%油酸乙酯制成10～15g·L-1紫杉醇注射剂，4℃下贮存6个月仍保持化学稳定性，但稀释至输注浓度时出现分层现象。后改用甘油三酯植物油、卵磷脂和非离子表面活性剂制成的乳剂，使紫杉醇水溶性增大，并改善乳剂的热力学和动力学稳定性。4.2胶束与其他纳米药物递送载体相比，聚合物胶束具有更小的粒径（5-100nm）[8]。难溶性药物可以包裹于聚合物胶束的疏水核中，可以避免使用有机溶剂或表面活性剂。通过对胶束进行修饰可以使其具有主动靶向性能，在增强肿瘤细胞或细胞内选择性递送的同时可以降低系统毒性和副作用。聚合物胶束中药物的释放速度决定于药物扩散的速度、胶束的稳定性、共聚物降解的速度等。同时药物和聚合物的理化特性也可影响药物的释放，因此通过内部或外部因素的触发可以加速药物在靶区的释放，由此建立了pH敏感、热敏感、超声敏感和光敏感的聚合物胶束。这些方法的组合将进一步提高聚合物胶束递送药物的特异性和有效性。4.3前体药物前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，也常常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。将紫杉醇制备成前体药物可以增强其水溶性或脂溶性，提高其抗肿瘤活性，增强其靶向性，同时避免使用聚氧乙烯麻油导致的毒副作用。前药可以增加脂溶性的溶解度，然而除了母药的药代动力学和药效学可能改变之外，合成前药的过程是复杂且昂贵的，它将极大地增强药物研制的支出。20世纪90年代，人们就进行了一系列紫杉醇前药的研究，利用前药原理成酯或引入烟台大学学年论文（设计）4PEG等方法，合成紫杉醇的衍生物,