常用抗菌药物的特点和临床应用

常用抗菌药物的特点和临床应用广州市第一人民医院呼吸内科赵子文一、抗菌药物的定义1.抗菌药物（anttiibactteriiallagentts）：指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和化学合成的药物。2.抗生素（antibiotics）：指对一些微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物，以及具有抗肿瘤、寄生虫等作用的微生物产物和抗生素的半合成衍生物等。3.化疗药物（chemotherapeuticagents）：指应用于临床的一切具有化学结构的药物的统称。4.化学治疗（化疗，chemotherapy）：泛指抗微生物药物治疗和抗肿瘤药物治疗。二、抗菌药物的作用机制1、干扰细菌细胞壁的合成：β内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝氨酸2、损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用：多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素、味康唑、酮康唑、杆菌肽。3、影响细菌细胞的蛋白质合成：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类、夫西地酸、莫比罗星。4、影响核酸的合成代谢：利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲硝唑、呋喃类、新生霉素、香豆霉素。5、抑制细菌叶酸的合成：磺胺类、甲氧苄啶。6、抑制结核环脂酸的合成：异烟肼、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺。三、抗菌药物的耐药机制：（一）耐药的产生：（1）天然或突变产生（染色体基因介导）（2）获得耐药性或质粒介导。（二）耐药性的发生机制：1、灭活酶或钝化酶的产生：（1）β内酰胺酶（β-lactamass）（2）氨基糖苷类钝化酶（3）氯霉素乙酰转移酶（4）红霉素酯化酶2、抗生素的渗透障碍：细菌细胞壁或细胞膜渗透性改变；抗生素的泵出系统（反泵作用）3、靶位的改变4、其他：（1）增加拮抗物的产量；（2）改变代谢状态、营养缺陷和外界环境。四、各种常用抗菌药物的特点：（一）β内酰胺类（β-llactams）:β内酰胺类抗生素包括:青霉素类、头孢菌素类、不典型β内酰胺类（Atypicalβllactams）β内酰胺类是目前临床上应用最广泛的抗菌药物。（一）青霉素类根据抗菌谱和抗菌作用的特点可将青霉素分为五组：1、主要作用于球菌、不耐青霉素酶的青霉素：包括：青霉素（Benzyllpeniiciilllliin，苄青素）普鲁卡因青霉素（ProcaiineBenzyllpeniiciilllliin）苄星青霉素（BenzathiineBenzr1peniicii1iin，长效青霉素）青霉素v（Phenoxymethllpeniiciilllliin，苯氧甲青霉素）等此组青霉素对肺部感染的常见需氧革兰氏阳性球菌如肺炎链球菌、溶血性链球菌以及革兰氏阴性球菌、流感嗜血杆菌和绝大多数厌氧菌具较强的杀灭作用。草绿色链球菌常对本组青霉素敏感；肠球菌则敏感性较差；金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对本品耐药率达90％以上。2、耐青霉素酶青霉素包括：甲氧西林（Methicillin，甲氧苯青霉素，新青I）苯唑西林（pl2,Oxacillin，苯甲异恶唑青霉素，新青II）萘夫西林（Nafcillin，乙氧萘青霉素，新青Ⅲ）氯唑西林（Cloxaclllin，邻氯青霉素）双氯西林（Dic1oxacillin，双氯苯唑青霉素）等。此组青霉素对金黄色葡萄球菌产酶株有良好的抗茵作用，对其他细菌的活性则逊于青霉素。体外抗菌活性以甲氧西林最差。国内临床上以苯唑西林最常用。近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）明显增多，在医院内菌株中MRSA所占比例可以高达50％以上；MRSA则对本组青霉素和头孢菌素全部耐药。3、广谱、对铜绿假单胞菌无抗菌活性的青霉素包括：氨苄西林（Ampicillin，氨苄青霉素）、阿莫西林（Amoxicillin，羟氨苄青霉素）等。氨苄西林基本具有与青霉素G相似的抗菌作用，对肠球菌、流感嗜血杆菌杀菌作用较强；对链球菌的活性则略逊于青霉素G，对部分变形杆菌、大肠杆菌、沙门菌以及其他某些肠杆菌科细菌也有良好的抗菌作用，但耐药率有升高趋势。阿莫西林的抗菌谱与氨苄西林基本相同，杀菌作用较后者为强。4．对铜绿假单胞菌有抗菌活性的青霉素包括：羧基青霉素的羧苄西林（Carbenicillin，羧苄青霉素）、替卡西林（Ticarcillin，羧噻吩青霉素）脲基青霉素：哌拉西林（Piperacillin、氧哌嗪青霉素）、呋苄西林（Furbenicnlin）、阿洛西林（Azlocillin，苯咪唑青霉素）、美洛西林（Mezlocillin，硫苯咪唑青霉素）等。此组青霉素对铜绿假单胞菌等假单胞菌有明显的抗菌活性，对其他不少革兰氏阴性杆菌和阳性球菌也有良好作用。羧苄西林是最早用于治疗铜绿假单胞菌感染的青霉素类药物，由于其抗菌活性差，已逐渐被其他药物所取代。总体而言，脲基类青霉素的抗菌活性较羧基类为强。5．主要作用于革兰氏阴性杆菌的青霉素包括：美西林（Mecillinam）、替莫西林（Temocillin）等。本组青霉素对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对铜绿假单孢菌、不动杆菌、革兰氏阳性球菌和类杆菌则多无作用。替莫西林对β内酰胺酶高度稳定，对氨苄西林、替卡西林、头孢唑林、头孢哌酮甚至头孢噻肟耐药的多数肠杆菌科细菌对本品仍可敏感，产酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌对替莫西林也均甚敏感。（二）头孢菌素类根据抗菌谱和抗菌活性，通常将头孢菌素分为四类：第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素。1.第一代头孢菌素常用的包括：头孢噻吩（Cefalotin,先锋霉素Ⅰ号）、头孢唑啉（Cefazolin,先锋霉素Ⅴ号）、头孢拉定（Cefaradine,先锋霉素Ⅵ号）、头孢氨苄（Cefalelxin,先锋霉素Ⅳ号）等。本组抗生素主要作用于革兰氏阳性球菌，包括产青霉素酶的金葡菌，抗菌活性优于第二、三代头孢菌素，以头孢噻吩作用最强。MRSA和肠球菌对本品耐药。对大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等具有一定活性，其中以头孢唑林活性较强，流感嗜血杆菌对本品中度敏感，第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌的作用较第二、三代为差。对铜绿假单胞菌等非发酵菌基本无抗菌作用。对β内酰胺酶不稳定。2、第二代头孢菌素包括头孢孟多（cefamandole，头孢羟唑）、头孢呋辛（cefuroxime，头孢呋肟）、头孢呋肟酯（cefuroximeaxetil）、头包替安（cefotiam）、头孢克洛（cefaclor）等。本组抗生素对革兰氏阳性球菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素，对革兰氏阴性杆菌作用则强于后者，但逊于第三代头孢菌素。对革兰氏阳性杆菌产生的内酰胺酶比较稳定。头孢呋肟酯口服吸收良好，体内水解后释放出头孢呋辛而起抗菌作用。第二代头孢菌素对大肠杆菌对大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等具有较好抗菌活性。肠杆菌科的阴沟杆菌、沙雷菌和非发酵菌中的铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌等对第二代头孢菌素则几乎全部耐药。3．第三代头孢菌素根据给药途径和抗菌特点又可分两组：（1）对抗铜绿假单胞菌无抗菌活性品种①注射用品种：头孢噻肟（Ccfotaxime，头孢氨噻肟）、头孢唑肟（ceftizoxime，头孢去甲噻肟）、头孢甲肟（Cefmenoxime）、头孢曲松（ceftriaxone，头孢三嗪）、头孢地嗪（cefodizime）;②口服用品种：头孢克肟（cefixime，头孢西米）、头孢布烯（Ceftibuten）、头孢地尼（Cefdinir）和头孢他美酯（cefetametpivoxil）等;（2）抗铜绿假单胞菌品种：头孢他啶（Ceftadime，头孢噻甲羧肟）、头孢哌酮（cefoperazone，头孢氧哌唑）和头孢匹罗（Cefpirome）。第三代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β内酰胺酶具有高度的稳定性；对绝大多数肠杆菌科细菌具有较强杀灭作用为其特点，但枸橼酸菌、阴沟杆菌和沙雷菌常有较多耐药菌；不动杆菌对本品耐药率较高；头孢他啶、头孢匹罗对铜绿假单胞菌等假单胞菌作用较强，其次为头孢哌酮，头孢曲松则抑菌力差，其余品种对铜绿假单胞菌多无作用；流感嗜血杆菌对第三代头孢菌素多高度敏感。4.第四代头孢菌素目前主要有头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）和头孢克定（cefelidin）。与常用的第三代头孢菌素（头孢他啶）相比，抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用增强。对某些染色体介导β内酰胺酶较第三代头孢菌素稳定，对细胞膜的穿透性更强。对肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、摩根杆菌的活性明显较第三代头孢菌素为强，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿或增强，对厌氧菌效差，对MRSA无效。（三）其他β内酰胺类抗生素1.头霉素类其化学结构与头孢菌素相仿，但在头孢烯母核的7-α位C上有甲氧基,,增强了抗生对β内酰胺酶的稳定性。习惯上将头霉素类抗生素归入第二代头孢菌素，目前临床常用的品种有：头孢西丁、头孢美唑、先锋美他醇等。（1）头孢西丁（Cefoxitinm）本品抗菌作用与第二代头孢菌素相似。对阳性球菌作用较头孢噻吩为差。葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌对本品中度敏感；MRSA和肠球菌则基本耐药、头孢西丁对部分肠杆菌科细菌如肺炎杆菌、大肠杆菌、沙雷菌以及不动杆菌、流感嗜血杆菌、军团菌具有较强抗菌活性；对肠杆菌属和铜绿假单胞菌等假单胞菌无作用；对多数厌氧菌具有较好抗菌活性。（2）头孢美唑（cefmetazole）对多数肠杆菌科细菌如大肠杆菌和肺炎杆菌以及革兰氏阳性球菌如葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌的抗菌作用较头孢西丁强2～8倍；对铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA和肠球菌耐药；对脆弱类杆菌的作用则逊于头孢西丁。2．碳青霉烯类其化学结构与青霉素类的不同之处为噻唑环中C2和C3间有不饱和链，1位的硫原子为碳所替代，此类品种包括硫霉素（tthiienamyciin)、亚胺培南（Imiipenem）、美罗培南（Meropenem）和帕尼培南(Paniipenem,,克倍宁)。硫霉素稳定性差，不能用于临床。碳青霉烯类药物的分类1类：广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,适用于社区获得性感染,(如厄他培南)2类：广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，适用于院内感染(如亚胺培南和美罗培南)3类：对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类(目前尚未上市)1类亚胺培南（Imipenem）为硫霉素的脒基衍生物，可被近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶代谢失活，故临床应用时需与去氢肽酶的抑制剂西斯他丁（cilastatin）混合，其合剂商品名称为泰能（Tienam）。亚胺培南的抗菌谱甚广，抗菌作用甚强，8mg/L药物浓度可抑制98%的临床主要致病菌。对大多数临床常见G(+)球菌和G(-)杆菌有较强的抗菌活性。对耐药严重的阴沟肠杆菌和沙雷菌也有良好的杀菌作用，但对其他肠杆菌科数菌的抗菌活性常逊于头孢噻肟；对铜绿假单孢菌、不动杆菌等非发酵菌的抗菌活性较强，其中对铜绿假单孢菌的作用与头孢他啶相当，对临床产检厌氧菌，如脆弱类杆菌等也有较强杀菌作用。对嗜麦芽黄单孢菌、多数洋葱假单孢菌和黄杆菌、衣原体耐药。西司他丁无抗菌作用，对内酰胺酶也无抑制作用。美罗培南（Meropenem,美平）：抗菌作用总体较亚胺培南强，对粪肠球菌和MRSA耐药。对β内酰胺酶包括超广谱酶高度稳定，且对人类肾去氢肽酶-I稳定，无需与肾去氢肽酶抑制剂合用。帕尼培南（Panipenem,克倍宁）：为帕尼培南和倍他米隆（Betamipron）的合剂（1:1），抗菌活性与泰能差不多，其对金葡菌的作用较亚胺培南强，对革兰氏阴性杆菌与亚胺培南相当或稍强。被他米隆无抗菌活性亦无抑制去氢肽酶作用，但可减少帕尼培南在肾的积聚，减少帕尼培南的肾毒性。厄他培南：广谱碳青梅烯类，对非发酵革兰阴性杆菌（如假单孢菌、不动杆菌）活性较弱，主要适用于社区获得性感染。3..青霉烯类Fropenem(日本山之内研制)：除绿脓杆菌外，对G(+)和G(—)菌有抗菌活力4.单环β内酰胺类简称单酰胺类，包括氨曲南（Aztreonam）、卡卢莫南（caramonam）替吉莫南（tigenonam）和吡唑南（pirazomonam）等。氨曲南：系全合成药物，对β内酰