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安神药1安神药本章主要介绍安神药和酸枣仁、酸枣仁汤的主要药理作用及作用机制，常用中药和常用复方的不良反应。本章的学习要求：1．掌握安神药的主要药理作用及酸枣仁、酸枣仁汤的主要药理作用。2．熟悉酸枣仁的有效成分。3．了解酸枣仁及酸枣仁汤的药动学内容及不良反应。一、概念：凡以安神定志以主要功效的药物称为安神药。主要用于心神不安、烦燥、失眠等证候，具有同现代医学中的镇静药、抗焦虑药(稳定情绪，减轻焦虑、紧张状态、改善睡眠、松弛肌肉)大致相似的用途。安神药可分为二类。一类称重镇安神药，为矿石或介壳类，如朱砂、磁石等为矿石，牡蛎则为牡蛎的贝壳。李时珍《本草纲目》云：“重剂凡四，有惊则气乱，而魂气飞扬，如丧神守者；怒则气逆，而肝火激烈，病狂喜怒者，宜雄黄、铁粉以平其肝；有神不守舍，而多惊健忘，迷惑不守者，宜朱砂、紫石英之类以镇其心”。可见，本类药物常用于易惊、易怒、不宁、狂乱等证候，是取其“重则能镇”、重可去怯“的功效，多用于实证。另一类为养心安神药，多为植物性药材，如酸枣仁、柏子仁、远志、茯神等，多用于虚证。中医认为“心藏神”，神乃指人的精神、意识、思维等活动。心血虚、心阴虚患者，由于心血不能濡养心脏，出现各种症状。心血虚者，多见面色淡白少华、心悸、健忘、失眠、多惊、情绪不宁等。心阴虚患者除有心血虚的表现外，并有心烦、善惊、易怒、五心烦热和升火等。养血安神药有养心血、安心神的作用，能改善心血虚或心阴虚的各种表现。二、主要药理作用：安神药2１、对中枢神精系统的作用⑴镇静催眠作用①动物实验证明，酸枣仁、远志可使小鼠、大鼠、家兔、猫、狗多种动物自主活动减少，呈现安静嗜睡状态，并使小鼠对外界刺激反应迟钝。酸枣仁、远志等对阈下催眠量的戊巴比妥钠呈现协同反应，可促进小鼠入睡。②茯神也是中医常用的宁心安神之品。如《本草纲目》云：“……同眩民虚，非茯神不能除”，《药品化义》云：“如心气虚怯，神不守舍，惊悸怔忡，魂魄恍惚，劳怯健忘，俱宜温养心神，非此（茯神）为能也”。动物实验证明，茯神10￣20克／灌胃，动物呈明显镇静状态，煎剂腹腔注射，能对抗苯甲酸钠咖啡因引起之小鼠兴奋。此与祖国医学认识一致。⑵抗惊厥：酸枣仁、远志、琥珀2．抗心律失常、抗心肌缺血、降压酸枣仁、灵芝、远志对心血管系统尚有一定的抗心律失常、抗心肌缺血作用，可对抗氯化钡、乌头碱诱发的实验动物心律失常及注射垂体后叶素、结扎冠状动脉所致的实验动物心肌缺血。3、其他作用远志有祛痰作用，可能由其所含皂甙刺激胃粘膜，反射性引起祛痰，多用于寒痰咳嗽。朱砂、磁石解毒明目，内服治疗目暗不明，外用消疮毒痈肿。朱砂主要成分为硫化汞，具有防腐、抗真菌等作用。酸枣仁、朱砂敛汗生津，可治盗汗。柏子仁润肠，可治便泌。安神药3酸枣仁一、性味：平，甘酸二、功效：宁心，安神，益阴，敛汗，补肝三、主要成分：酸枣仁皂甙Ａ、Ｂ四、主要药理作用１、镇静催眠作用抗惊厥酸枣仁为中医常用的养心安神药。用于血虚心烦失眠。实验证明其水溶性提取物或煎剂给动物口服或腹腔注射，均产生镇静、催眠作用。酸枣仁煎剂给小鼠灌胃，剂量１克／公斤的镇静效力，与苯巴比妥钠25毫克／公斤腹腔注射相当。酸枣仁的镇静作用恒定，镇静发生率高，与苯巴比妥钠镇静发生率无明显差别。协同作用试验表明，酸枣仁煎剂能延长戊巴比妥钠的麻醉时间，作用时间与酸枣仁的剂量增加成正比。当用戊巴比妥钠的剂量为50毫克／公斤时延长更显著。说明酸枣的延长戊巴比妥钠所致睡眠时间的作用，对中枢神经系统功能的抑制效应有一定的协同作用。酸枣仁连续服用６天后，可使动物睡眠变浅，持续时间缩短，即产生耐药性，但停药１周后可自行消失。口服酸枣仁可使防御性运动性条件反射次数显著减少，可引起内抑制的扩散，使条件反射消退，使防御性无条件反射延长。酸枣仁无拮抗咖啡因用士的宁中毒的作用，亦无抑制实验性癫痫作用，对延脑呕吐中枢无抑制作用，给予较大剂量亦不产生麻醉作用。酸枣仁还具有明显的抗惊厥作用，可显著降低戊四氮引起的惊厥率。酸枣仁皂苷A(JuA)能够抑制青霉素钠诱导的海马CA1区兴奋性放电。JuA可明显抑制青霉素钠对神经元细胞的兴奋作用，降低谷氨酸水平的升高，JuA抗癫痫作用的一个重要途径是抑制谷氨酸兴奋信号传导。其镇静作用的主要有效成分是黄酮类、皂苷类化合物。安神药4历代中医书籍及中医药家认为酸枣的功效有生用和炒用之别，所谓“多眠用生，不眠用炒”经多种动物实验及临床87例失眠患者有疗效观察，证明生枣仁与炒枣仁疗效完全相同，毫无区别。近来有人将酸枣仁与安定药比较，发现有许多相同之处。酸枣仁煎剂给大鼠腹控注射后，所有动物均表现安静和嗜眠，但外界刺激可使之惊醒。加大到中毒量，小鼠亦未出现翻正反射消失和麻醉。煎剂给小鼠灌胃后可抑制条件反射，而不抑制非条件反射。对皮下注射程盐酸吗啡使猫产生的狂躁现象，酸枣仁也有较显著的对抗作用。上述结果初步表明，酸枣仁对中枢神经系统的抑制有安定作用的成分在内。2、对心脑血管系统的作用：⑴抗心律失常：①有预防和乌头碱、氯仿、氯化钡诱发的大鼠、小鼠心律失常。②减慢心率。注意引起传导阻滞。⑵改善心肌缺血，提高耐缺氧能力：对垂体后叶等造成心肌缺血有明显的对抗作用，对氯丙嗪、缺血、缺糖造成的心肌损伤，酸枣仁总甙有保护作用。(3)抗脑缺血：酸枣仁总皂苷能减少缺血脑组织含水量及丙二醛（MDA）含量，使脑组织中超氧化物岐化酶（SOD）、肌酸激酶（CK）及乳酸脱氢酶（LDH）活性增高，乳酸含量下降，脑神经细胞损害减轻，对缺血性脑损伤具有保护作用。(4)降压、降脂作用：给实验性肾性高血压大鼠手术前后口服炒熟酸枣仁，每日按20~30克／公斤剂量，令其任意取食。对照组术后第二周升压总值的平均数的±标准差为115±77毫米汞柱，给药组为56±41毫米汞柱。证明酸枣仁对大鼠肾性高血压的形成有显著的抑制作用。动物实验证明，酸枣仁水容性可引起血压持续下降。降压机理可能系黄酮类成分直接作用于外周血管平滑肌，扩张安神药5血管所致。酸枣仁总皂甙既有降压作用，又影响血脂代谢，实验证明总皂甙能使正常大鼠胆固醇总量（TC）和低密度脂蛋白（LDL）显著降低，而高密度脂蛋白（HDL）和高密度脂蛋白第２亚型（HDL2）显著升高（高密度有助于胆固醇的血壁清除，改变脂肪的组成）；对高脂饲养大鼠使血清三脂（TG）显著降低，HDL2显著升高，说明总皂甙有促进脂蛋白循环，有利于胆固醇从血管壁清除（即胆固醇的逆向转运）的作用，有可能抑制动脉粥样变化的形成和发展。酸枣油的降血脂作用可能与其中所含的不饱和脂肪及不皂化物有关。酸枣油还有明显的抗血小板聚集作用。抗脂质过氧化，体外实验表明，酸枣仁总皂苷在浓度20～80μg/mL范围内，能剂量依赖性的减少家兔肝组织和红细胞膜MDA的含量，增强肝组织SOD的活性，具有抗肝脂质过氧化作用。酸枣仁对小鼠尾静脉注射大肠杆菌内毒素所致发热小鼠SOD下降的动物模型具有保护作用，能提高全血和肝组织中SOD含量。3、对免疫功能的影响：提高细胞和体液免疫功能。⑴淋巴细胞转化率↑；⑵单核细胞吞噬功能↑；⑶促进抗体生成；⑷抗放射性损伤。4、其他⑴抗烧伤烫伤：酸枣仁对小鼠烫伤有治疗效果，能提高小鼠的存活率和延长存活时间。⑵加强离体肠的收缩；⑶兴奋子宫，孕妇慎用；五、毒副作用：口服未见明显毒副作用，但注射给药，毒性明显增加。六、应用：１、失眠，神经衰弱；２、心悸；３、自汗。安神药6第三节常用复方酸枣仁汤酸枣仁汤出自张仲景的《金匮要略》，由酸枣仁炒15～30g，茯苓6g，知母6～9g，川芎6g，甘草3g组成。酸枣仁汤具有养血安神，清热除烦的功效，主治虚烦不眠，心悸盗汗，头目眩晕，咽干口燥，舌红少苔，脉弦细而数等。本方功善补血调肝、养心安神、清热除烦，主治肝血不足、虚热内扰所致之“虚劳虚烦不得眠”。其养心血、安心神的功效及主治病证主要涉及到中枢神经系统功能失调、植物神经功能紊乱和心血管病变等。故酸枣仁汤现代研究也应以此为主。【主要药理作用】1.镇静、催眠酸枣仁汤能显著减少小鼠自主活动次数，增加阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠只数，延长阈上剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间。并呈现一定的剂量依赖性。酸枣仁汤对血虚、阴虚模型小鼠亦有镇静催眠作用，可减少血虚、阴虚模型小鼠自发活动的次数，另外能缩短血虚、阴虚模型小鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期，延长睡眠时间。另有报道表明，酸枣仁汤对45min拘束应激所致的戊巴比妥睡眠时间缩短和120min拘束应激所致的戊巴比妥睡眠时间延长具有双向作用。酸枣仁汤能使小鼠脑组织内啡肽的含量升高，提示酸枣仁汤的镇静催眠作用与β内啡肽(β-EP)及强啡肽的升高有关。对酸枣仁汤进行拆方研究结果表明，固定酸枣仁剂量，小鼠自发活动次数与知母、茯苓、川芎有线性依赖关系，与甘草之间无线性关系；配方中除酸枣仁外，对小鼠自发活动次数影响大小依次为：茯苓知母≈川芎甘草；本方抑制小鼠自发活动的最优化配方比为：酸枣仁、甘草、知母、茯苓与川芎之比为12：1：2：10：2。2．降血脂酸枣仁汤对实验性高脂血症有较好的降脂作用，在降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C方面安神药7与安妥明相当，而在提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、SOD活性、升高载脂蛋白AI（APOAI）水平及降低载脂蛋白B(APOB)水平方面则明显优于安妥明。3．抗焦虑酸枣仁汤在7.5～15g/kg剂量范围内，具有一定的抗焦虑效应，但此效应不随给药剂量的增加而增强，以7.5g/kg剂量效果最优。酸枣仁汤7.5g/kg可显著增加高架十字迷宫模型（EPM）大鼠进入开放臂次数比例(OE%)和开放臂停留时间比例(OT%)值，明显提高大鼠在开放臂和中央平台区向下探究次数（head-dipping）及封闭臂的后腿直立次数（rearing）；15g/kg酸枣仁汤可增加EPM大鼠OE%和head-dipping次数，但对OT%影响不明显。酸枣仁汤对EPM大鼠抗焦虑作用与降低海马中去甲肾上腺素的释放、降低5-羟色胺(5-HT)功能、抑制海马中5-HT的合成及增加脑组织γ-氨基丁酸(GABAA)受体量有关。4．改善学习记忆酸枣仁汤可以促进正常小鼠的记忆，也可改善由东莨菪碱所致的记忆获得障碍及醋酸造成的记忆再现障碍。综上所述，酸枣仁汤养血安神、清热除烦的功效主治主要与镇静、催眠、改善记忆、抗焦虑等作用有关，故酸枣仁汤临床广泛用于神经衰弱、神经官能症、精神分裂症、早搏、焦虑症以及更年期综合征等。本方的拆方研究进一步阐明了酸枣仁汤配伍的合理性，同时也为该方的开发应用提供了科学依据。【毒性与不良反应】酸枣仁汤治疗广泛性焦虑症可出现头晕、恶心、厌食的不良反应。其程度较轻，一周后逐渐消失。安神药8复习思考题１、酸枣仁有哪些主要药理作用。２、简述酸枣仁对心血管系统的影响。３、简述酸枣仁和远志对中枢神经系统的影响。4、安神药、平肝药的药理作的异同。5、简述酸枣仁宁心安神的药理学依据。安神、平肝息风、开窍药的异同：安神药镇静、催眠、抗惊厥平肝药安神：镇静催眠作用明显平肝：解热降压突出，抗惊厥明显，安神不明显开窍：（+）、（-），抗心绞痛、抗炎