我国角膜上皮损伤临床诊治专家共识(2016年)

·644·中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9一、定义角膜上皮损伤是指由于各种因素导致的角膜上皮屏障功能与完整性被破坏，引起角膜上皮细胞层部分或全层缺失的病理状态。临床上可表现为角膜上皮弥漫性点状脱失或糜烂，角膜上皮的反复剥脱与缺损，并伴有不同程度的眼表炎性反应，严重者可导致角膜基质病变，影响视功能。二、角膜上皮损伤的致病因素和病理机制引起角膜上皮损伤的致病因素繁多，可分为先天性和后天性两大类。（一）先天性致病因素主要指个体基因突变所致的各种类型角膜上皮和基底膜营养不良以及可以引起角膜上皮损伤的角膜基质营养不良，如格子状角膜营养不良等。目前认为发病机制是基因异常导致角膜上皮或基质细胞受到进行性损伤，病变后期可出现角膜上皮的反复剥脱或糜烂。角膜内皮营养不良晚期发生角膜内皮细胞功能失代偿，引起角膜持续水肿，可导致角膜上皮下水泡形成，容易引发角膜上皮大范围缺损。（二）后天性致病因素临床上更为常见，主要包括以下几类。1.外伤：机械性外伤造成的角膜上皮缺失，部分患者因损伤致基底膜异常，角膜上皮出现反复剥脱，如复发性角膜上皮糜烂[1]。酸性、碱性化学物质以及热物质损伤角膜，往往可导致角膜上皮大范围损伤，若角膜缘干细胞功能受损严重，可出现持续性角膜上皮缺损，甚至角膜溃疡形成，后期可形成角膜上皮结膜化。2.感染性损伤：病原微生物突破角膜上皮屏障，病原体的自身侵袭力及其引起的局部炎性反应，造成角膜上皮细胞及角膜基质融解坏死，导致角膜上皮损伤及基质溃疡形成。3.泪膜功能异常：各种类型的干眼，由于泪液分泌量下降或者泪液成分改变，引起泪膜稳定性异常，导致泪膜对角膜上皮的保护作用受损，引起持续存在或反复出现的角膜上皮缺损。4.角膜神经功能异常：可导致角膜敏感性下降，影响泪液的分泌和角膜神经对上皮细胞的营养和支持作用，角膜上皮容易脱落。临床多见于反复发作的单纯疱疹病毒性角膜炎、糖尿病及面神经或三叉神经手术后的患者[2]。5.眼表炎性反应：多种原因导致的持续性或严重的眼表炎性反应，可导致黏蛋白减少、角膜上皮修复速度下降，新生角膜上皮反复丢失，如严重的结膜炎和反复的过敏性眼表炎性反应[3]。还有免疫相关的炎性反应，如Steven-Johnson综合征、Sjögren综合征、瘢痕性类天疱疮等。6.眼睑或睑缘病变：睑缘功能和结构的病理性变化可引起角膜上皮损伤，如内翻倒睫可引起角膜上皮不同程度点状脱失；睑缘炎或睑板腺功能障碍导致睑缘上皮粗糙、不同程度角化或者鳞状上皮化生，在瞬目过程中刮擦角膜上皮，可造成角膜上皮损伤，甚至持续存在角膜上皮脱失。各种原因导致眼睑闭合不全，可导致角膜上皮干燥、脱失，严重者可发生暴露性角膜炎。7.角膜变性及内皮损伤：继发于炎性反应、外伤、代谢性疾病的角膜变性，可由于基质微环境异常或者角膜代谢障碍，出现角膜上皮脱失或者糜烂，如角膜带状变性、Salzmann结节状角膜变性等。或者由于角膜内皮细胞功能失代偿，失去液体屏障功能，引起角膜长期水肿，角膜上皮大泡形成，导致角膜上皮大范围剥脱。8.药物及其他：眼科手术时局部麻醉药的使用、角膜上皮持续暴露及损伤、手术导致角膜神经损伤、术后炎性反应等，均对角膜上皮修复有影响，可导致角膜上皮细胞功能障碍。不规范的药物使用、药物本身及赋形剂中添加的防腐剂，也可导致DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4081.2016.09.002通信作者：史伟云，250021济南，山东省眼科研究所山东省眼科医院，Email：[e-mail]·标准与规范探讨·我国角膜上皮损伤临床诊治专家共识（2016年）中华医学会眼科学分会角膜病学组中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9·645·角膜上皮更新与修复功能受损[2,4-5]。配戴角膜接触镜者，由于镜片的力学影响、镜片的透氧率等因素，可造成角膜上皮脱失，具有长期镜片配戴史、不规范配戴史或者存在眼表泪液疾病者，发生角膜上皮损伤的危险性增加[6]。全身代谢性疾病，如糖尿病，由于长期受到血糖浓度异常的影响，角膜上皮细胞增殖修复能力下降，容易出现角膜上皮脱失及愈合延迟。维生素A缺乏等可引起角膜上皮不同程度角化，上皮发生缺失的风险增加。临床上述引起角膜上皮损伤的危险因素可以单独存在，但多数情况下是数个因素同时存在，并相互关联。分析其病理机制需要从眼表整体观入手，对影响泪膜稳定性、角膜上皮功能及角膜神经的多种危险因素及其相关作用进行整体评估。三、临床表现先天性因素者多双眼发病，后天性因素者多单眼发病。（一）症状角膜上皮损伤的临床症状无特异性，主要包括：（1）眼部刺激症状：主要有眼红、眼刺痛、畏光流泪、异物感、干涩感；部分患者可因角膜神经功能异常而自觉症状轻微。（2）视功能相关症状：视物模糊、视力波动或下降。（二）体征1.角膜上皮病变：临床表现形式多样化。早期为角膜上皮水肿或角膜荧光素点状染色，随病变发展会出现角膜持续的弥漫性粗大点状脱失、角膜上皮反复糜烂、角膜上皮片状缺损，甚至角膜浅基质溃疡[7-8]。药物性损伤发生时，早期角膜出现弥漫性上皮缺失及糜烂，以中下方显著，后期睑裂区角膜出现假树枝或裂缝样角膜上皮病变或旋涡样改变，部分患者可出现片状缺损乃至角膜浅基质溃疡形成[9]。角膜上皮基底膜营养不良患者，可发生角膜上皮反复剥脱，同时，在上皮层及基底膜内可见灰白色小点或斑片、地图样或指纹状细小线条混浊[5]。2.结膜充血：球结膜血管扩张、光泽差或水肿、皱褶，严重者可出现睫状充血。3.泪膜异常：角膜上皮弥漫性脱失或糜烂患者可出现泪膜稳定性下降，泪膜破裂时间缩短；伴有明显炎性反应时，结膜囊会出现黏性丝状分泌物[7]。4.角膜知觉减退：当患者出现反复角膜上皮剥脱、迁延性角膜溃疡，需注意检查角膜知觉；伴有糖尿病、频繁发作的单纯疱疹病毒性角膜炎以及神经麻痹性角膜炎的患者，可出现角膜知觉下降甚至丧失，部分患者可出现无痛性溃疡。活体角膜共焦显微镜检查可发现角膜上皮下神经纤维丛形态异常或密度降低[10-11]。注：第3、4项为角膜上皮损伤时可能的伴随体征，即在出现持续角膜上皮不愈合时要注意检测是否伴随此两种体征。四、角膜上皮损伤病变程度分级在各种损伤因素作用下，借助角膜荧光素染色可划分角膜上皮损伤程度。轻度：角膜上皮点状缺失；中度：角膜上皮大范围缺失糜烂融合成片；重度：角膜上皮大范围缺损或者角膜基质溃疡形成（图1）。五、角膜上皮损伤的诊断（一）诊断原则主要根据病史、角膜上皮层的病变特征及相应的辅助检查结果，如荧光素染色等，进行综合评估，作出诊断。前节OCT（anteriorsegmentopticalcoherencetomography，AS-OCT）可显示角膜上皮层缺失的范围和程度，角膜共焦显微镜则可帮助判断角膜神经形态特征及分布规律。（二）角膜上皮损伤的临床诊断标准1.有眼部症状。2.角膜上皮特征性损伤：弥漫性点状缺失、糜烂、上皮缺损等。3.AS-OCT提示角膜上皮层缺失。4.角膜敏感性下降或角膜共焦显微镜提示角膜神经纤维形态及密度异常。其中第2或第3项出现即可诊断为角膜上皮损伤。单纯出现第4项，只说明角膜神经功能异常，还需要结合其他辅助检查进行判断。六、角膜上皮损伤的治疗（一）治疗原则1.寻找可能的病因或致病因素，并加以祛除。2.局部治疗为主，有全身相关病史者，联合全身治疗原发病。3.促进角膜上皮损伤的修复。4.预防感染。（二）角膜上皮损伤的治疗方案1.给予促进角膜上皮修复的药物。人工泪液的使用有助于稳定泪膜，保护角膜上皮，如玻璃酸钠眼液[1,8,12-16]。针对角膜上皮损伤程度可给予小牛血去蛋白提取物眼液或凝胶、生长因子类眼液、·646·中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.920%~100%自体血清治疗。对于感染因素造成的角膜上皮损伤，应在感染控制的情况下给予促进角膜上皮化的药物。2.有眼表炎性反应者，同时给予低浓度的糖皮质激素或免疫抑制剂进行抗炎治疗，如0.02%氟米龙眼液或0.05%环孢素A眼液等。轻度炎性反应者可局部应用非甾体抗炎药，如0.1%普拉洛芬眼液或不含防腐剂的双氯芬酸钠眼液等[14,17]。抗炎治疗过程中需密切观察角膜上皮损伤的变化情况，调整用药方案。3.片状角膜上皮缺损或角膜知觉下降患者，给予小牛血去蛋白眼液或凝胶、20%~40%自体血清治疗，同时根据情况给予湿房镜或眼部局部包扎、绷带式角膜接触镜治疗；严重者可考虑临时性睑缘医用胶带封闭、临时或永久性睑裂缝合。同时注意全身补充维生素B1和甲钴胺片[1,13,16,18-20]。反复角膜上皮丝状剥脱（丝状角膜炎）同时伴有泪液异常者，在药物治疗的同时，可给予绷带式角膜接触镜或暂时性泪点栓治疗[21-22]。4.对重度或伴有全身免疫性疾病者，应及时请内科或风湿免疫科会诊，给予相应治疗。5.老年患者、营养状况不良的儿童患者，注意全身给予维生素B2、维生素A和维生素C以及蛋白营养物质等。6.角膜溃疡药物治疗无效的严重患者，或已经严重影响视功能的患者，应及时考虑手术治疗。对于严重上皮糜烂或大范围角膜上皮缺损者，可考虑羊膜覆盖、睑裂缝合术。上皮基底膜功能异常引起角膜上皮糜烂反复发作、进行性发展或药物治疗无效者，可考虑行准分子激光治疗性角膜切削术、角膜上皮清创术等[8,15,23-26]。根据角膜上皮损伤程度的不同，可选择不同的眼部治疗方案进行联合干预。分级治疗方案见表1。表1角膜上皮损伤临床治疗分级方案损伤分级轻度中度重度治疗方案日间局部使用人工泪液、小牛血去蛋白提取物眼液、生长因子眼液点眼，夜间使用抗生素眼膏或凝胶在轻度损伤治疗方案的基础上，夜间加用小牛血去蛋白眼用凝胶，局部可加压包扎或使用治疗性角膜接触镜自体血清点眼或小牛血去蛋白眼液或凝胶点眼。考虑手术介入，包括羊膜覆盖、临时或永久性睑裂缝合。抗生素眼液预防感染。上皮反复剥脱糜烂者可考虑准分子激光治疗性角膜切削术或角膜上皮清创术形成共识意见的专家组成员：谢立信山东省眼科研究所（前任角膜病学组组长）史伟云山东省眼科研究所山东省眼科医院（角膜病学组组长）图1角膜上皮损伤程度分级模式图及对应裂隙灯检查法观察图像（A、B、C分别示轻、中、重度角膜上皮损伤）中华眼科杂志2016年9月第52卷第9期ChinJOphthalmol，September2016,Vol.52,No.9·647·孙旭光首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所（角膜病学组副组长，执笔）刘祖国厦门大学医学院眼科研究所（角膜病学组副组长）李莹中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院眼科（角膜病学组副组长）徐建江复旦大学附属眼耳鼻喉医院眼科（角膜病学组副组长）（以下角膜病学组委员按姓氏拼音排序）陈蔚温州医科大学附属眼视光医院陈百华中南大学湘雅二医院眼科邓应平四川大学华西医院眼科（前任委员）杜之渝重庆医科大学附属第二医院眼科傅瑶上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科傅少颖哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院（前任委员）高华山东省眼科研究所高明宏沈阳军区总医院眼科高晓唯解放军第四七四医院眼科医院洪晶北京大学第三医院眼科黄挺广东省眼库黄一飞解放军总医院眼科贾卉吉林大学第一医院眼科晋秀明浙江大学医学院附属第二医院眼科李炜厦门大学医学院厦门眼科中心李海丽北京大学第一医院眼科李明武北京大学人民医院眼科潘志强首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心王丽娅河南省眼科研究所（前任委员）王骞福州眼科医院王雁天津市眼科医院王勤美温州医科大学附属眼视光学院王智崇中山大学中山眼科中心吴洁西安市第一医院眼科谢汉平第三军医大学西南医院眼科（前任委员）晏晓明北京大学第一医院眼科（前任委员）杨燕宁武汉大学人民医院眼科张红哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院张慧昆明医科大学第一附属医院眼科张明昌华中科技大学同济医学院协和医院眼科（前任委员）赵敏重庆医