多发性硬化ligang.

多发性硬化(Multiplesclerosis,MS)华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科黎钢[e-mail]1破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图2①有利于神经冲动快速传导②对神经轴突起绝缘作用③对神经轴突起保护作用正常髓鞘的脱髓鞘病原发性继发性•多发性硬化•视神经脊髓炎•同心圆硬化•播散性脑脊髓炎•缺血性卒中•CO中毒•脑桥髓鞘中央溶解症•其他因素(脑外伤\肿瘤等)髓鞘形成障碍性疾病•异染性脑白质营养不良•肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类3MS主要临床特点多发性硬化（Multiplesclerosis,MS）是以中枢神经系统(CNS)白质炎性脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫疾病，常见累及部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。CNS散在分布的多数病灶病程中缓解复发病灶的空间多发性（DIS）以及时间多发性（DIT）4白质脑灰质白质脑的内部部分，将脑的各部分联接在一起灰质脑的外部部分，行使脑的功能颅骨大脑半球5MRI扫描中，典型MS病灶为白色斑点大脑结构6多发性硬化常见病变部位视神经脊髓小脑脑干大脑·······7MS溯源：古老的疾病August4,1421HollandCharcot的记载与描述最为具体提出了最原始的MS的概念，以及最基本的临床和病理特征1955年出版的《Multiplesclerosis》最终统一了全世界的认识命名了该疾病。8世界多发性硬化日worldMSday五月最后一周的周三关注MS！！！9流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也可引起EAE1.病毒感染&自身免疫病因&发病机制10分子模拟学说(molecularmimicry)感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变11MS发病机制病毒感染因素巨噬细胞T细胞T细胞受体血管内皮细胞BBB细胞因子肿瘤坏死因子γ干扰素T-细胞返回血流巨噬细胞γ干扰素细胞毒素肿瘤坏死因子T-细胞扩增&激活抗原提呈细胞B细胞细胞因子抗体神经元神经纤维鞘髓MBP破损的细胞膜补体激活复合物脱髓鞘裸露神经纤维细胞渗出MS发病机制自身免疫与MS的脱髓鞘过程12MS有明显家族倾向两同胞可同时罹患约15%的MS患者有一患病亲属患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,决定MS发病风险2.遗传因素13MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道愈远发病率愈高MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关，黑人和吉普赛人基本无发病报道3.环境因素发病率:北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万中国预测为6万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题14全球患者2500，000美国最多400，000中国大约6000015脑&脊髓冠状切面:粉灰色分散的形态各异脱髓鞘病灶,直径1~20mm,半卵圆中心&脑室周围,侧脑室前角最多见早期:缺乏炎性细胞反应,病灶色淡\边界不清,称影斑(shadowplaque)我国急性病例多见软化坏死灶,呈海绵状空洞,与欧美典型硬化斑不同大脑白质\脊髓\脑干\小脑\视神经&视交叉病理16局灶性\散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套17临床特点20-40岁多见，10岁以下和50岁以上患者少见MS亚急性起病多见空间多发性；时间多发性MS临床表现复杂临床表现18多发性硬化常见临床表现•疲劳•注意力减退视神经•视觉障碍脊髓小脑•言语失调•共济失调•震颤、眩晕脑干•言语失调•吞咽困难•复视大脑•感觉异常•紧张•肌肉僵直•肠和膀胱功能障碍•性功能障碍·······19肢体无力：最多见，大约50％的患者首发症状，包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢重，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。感觉异常：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常，也可出现深感觉障碍20眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累；病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征(PPRF)少见:中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕\构音障碍\吞咽困难共济失调,Charcot三主征(眼震\意向震颤\吟诗样语言),仅见于部分晚期患者21发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是MS比较特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是比较常见的发作性症状。常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\&等,但极少以首发症状出现Lhermitte征颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿&足(颈髓受累征象)MS发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。22神经电生理证实,MS可合并周围N损害,如PN\多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分)精神症状：可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等23其他症状：膀胱功能障碍是MS患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现◙不对称性痉挛性轻截瘫◙视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累◙眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹◙眼球震颤◙感觉障碍:不对称性或杂乱性◙束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛◙共济失调◙Charcot三联征MS特征性症状&体征(8点)24MS与治疗决策有关的临床病程分型病程分型临床表现复发-缓解(R-R)型MS疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80%-85%MS患者最初为本类型。继发进展(SP)型MS约50%的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。原发进展型（PP）MS病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10%的MS患者表现为本类型。进展复发型（PR）MS疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程，约5%的MS患者表现为本类型。25(1)CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis)&正常(一般15×106/L)约1/3急性起病&恶化病例可轻~中度增多,通常不50×106/L此值应考虑其他疾病而非MS约40%MS病例CSF-Pr轻度增高可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代1.脑脊液(CSF)检查辅助检查：CSF、诱发电位、MRI26(2)IgG鞘内合成检测MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]IgG指数0.7提示鞘内合成,约70%MS患者(+)CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似27②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性率达95%↑CSF-OB并非MS特有Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出28同时检测CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)才支持MS诊断29视觉诱发电位(VEP)脑干听觉诱发电位(BAEP)体感诱发电位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多项异常MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长,波幅降低2.诱发电位30大小不一类圆形T1WI低信号\T2WI高信号多位于侧脑室体部\前角&后角周围\半卵圆中心\胼胝体,或为融合斑可有强化3.MRI检查MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化31MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化3.MRI检查32T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶331.诊断原则诊断&鉴别诊断首先，应以客观病史和临床体征为基本依据；应充分结合辅助检査特别是MRI特点，寻找病变的时间多发及空间多发证据再次，还需排除其他可能疾病。除满足以上3项条件外，应尽可能寻找电生理、免疫学等辅助证据。34有关多发性硬化诊断标准1965年Schumachercriteria1977年McDonaldcriteria1983年Posercriteria2000年McDonaldcriteria2005年McDonaldcriteria2010年McDonaldcriteriaPoser(1983)的MS诊断标准诊断分类诊断标准(符合其中1条)1．临床确诊MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．实验室检查支持确诊MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSFOB/IgG②病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSFOB/IgG③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSFOB/IgG3．临床可能MS(clinicalprobableMS,CPMS)①病程中两次发作,一处病变的临床证据②病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．实验室检查支持可能MS(laboratory-supportedprobableMS,LSPMS)病程中两次发作,CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时36373839这次修订通过引用自2005年McDonald标准发表以来可以获得的循证资料作为依据，仍然保留了McDonald诊断标准的主要特点，强调客观的临床表现，继续认为空间多发性（DIS）和时间多发性（DIT）证据是MS诊断的核心，简化了对影像学和脑脊液的要求，提高了敏感性但没有改变特异性，并增加了对儿童、亚洲及拉美等不同人群的实用性，更加有利于早期诊断及广泛应用，而对一些有争议的问题也提出了初步建议。McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）临床表现附加证据2次或2两次以上发作（复发）客观临床证据提示2个以上不同部位病灶1个病灶并有1次先前发作的合理证据不需附加证据2次或2次以上发作（复发）临床证据仅提示1个病灶由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性（DIS）：①MS4个CNS典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个T2病灶；②等待累及CNS不同部位的再次临床发作1次发作临床证据提示2个以上不同部位病灶由以下3项证据的任何一项证实病灶的时间多发性（DIT）：①任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；②随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；③等待再次临床发作1次发作临床证据提示1个病灶（单症状临床表现;临床孤立综合征*）由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性：①MS4个CNS典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中