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多发性骨髓瘤研究进展和治疗选择RobertZ.Orlowski,MD,PhDMaryElizabethThomasAssociateProfessorofMedicine,DivisionofHematology/OncologyAssociateProfessor,DepartmentofPharmacology内容大纲•诊断，分期，及风险评估•初治骨髓瘤病人的初始治疗•复发和/或难治性病人的新选择•当前骨髓瘤治疗法则的代表性病例分析诊断标准•主要标准–1.组织活检证实有浆细胞瘤–2.骨髓浆细胞增多30%–3.过量血清M蛋白•3.5g/dLIgG•2.0g/dLIgA•尿中k或l轻链1.0g/24小时•次要标准–A.骨髓浆细胞增多10-30%–B.M蛋白未达主要标准的第3项–C.溶骨性病变–D.正常Igs降低•IgM500mg/dL•IgA1g/dL•IgG6g/dL确诊条件•2个主要标准•1个主要+1个次要标准–1+B,1+C,1+D–2+B,2+C,2+D–3+A,3+C,3+D•包含A及B的三个次要标准–A+B+C,A+B+D1Clusterofplasmacellsinthebonemarrow.Bataille,RandHarousseau,JL.N.Engl.J.Med.336:1657,1997.1这项标准存在的问题•判定标准烦琐–不方便病人及医生使用•界线设定独断–31%骨髓浆细胞增多为主要标准而29%则不是,但两者是否存在差异?•部分病人可能处于“夹缝状态”–某些有多发性痛性溶骨病变的病人可能没有达到判定标准，但需要系统性治疗–40%有症状的病人表现为M蛋白30g/L,并且5%表现为10%骨髓侵润MGUS•国际骨髓瘤工作组判定标准•血清M蛋白3.0g/dL•骨髓浆细胞增多10%；并且如进行骨髓活检，可见浆细胞侵润程度低•无其它B细胞增殖异常•无终末器官损伤（包括骨病变）Kyle,RAetal.Br.J.Haematol.121:749,2003.无症状多发性骨髓瘤•以前的“冒烟型骨髓瘤”•血清M蛋白≥3.0g/dL–和/或•骨髓浆细胞增多≥10%•无相关器官或组织损伤（无终末器官损伤，包括骨病变)或症状Kyle,RAetal.Br.J.Haematol.121:749,2003.有症状多发性骨髓瘤•血清和/或尿中有M蛋白•骨髓浆细胞增多或浆细胞瘤•通常以10%为标准•相关器官或组织损伤•贫血(10g/dL,或低于正常值下限2g/dL)•骨病变(溶骨性病变,或骨质疏松伴压缩骨折)•高钙血症(2.75mmol/L,或高于正常值上限0.25mmol/L)•肾功能不全(肌酐173mmol/L)•其他(高粘血症,淀粉样变,反复细菌感染[2次/12个月])Kyle,RAetal.Br.J.Haematol.121:749,2003.Durie-Salmon分期系统•本分期系统中包括下列指标1–血红蛋白–肾功能–血清钙–M蛋白–骨病变和/或有浆细胞瘤•缺点–指标太多不方便使用–没有包括新的、有力的预后工具•国际骨髓瘤工作组研究了11,171例病人2•多变量分析发现，只有b2微球蛋白及白蛋白是预后因子1Durie,BGMandSalmon,SE.Cancer36:842,1975.2Greipp,PRetal.Blood102:190a,Abstract664,2003.国际分期系统（ISS）Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期b2M白蛋白N总生存期I3.5≥3.5240162mos.II3.5≥3.5-5.53.5或327844III≥5.52770291Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.ISS与预后的关系•三期间有显著的生存差异(P0.0001)•与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果•但仍未包括细胞遗传学指标细胞遗传学指标:13号染色体缺失•在接受高剂量化疗的病人中，13号染色体缺失是单一最有效的负面预后因子，影响所有的“至事件发生时间”指标–总生存65.1±9.8vs26.7±4.1个月Facon,Tetal.Blood97:1566,2001.万珂与13号染色体缺失•APEX将病人随机分入万珂组或地塞米松组–万珂组11/74(15%)、地塞米松组13/94(14%)有分裂中期13号染色体缺失•地塞米松组，13号染色体缺失与更差的生存期相关（与对照相比）•万珂组，13号染色体缺失与更差的生存期无关Jagannath,Setal.ASCOAbstract6501,2005.结论•用ISS能更好地确定分期及预后•新的预后因子正在显现，未来可对分期预后系统有进一步的改进•细胞遗传学及FISH研究能提供更多的预后信息，在不久的将来可能会为治疗方法的确定提供指导内容大纲•诊断，分期，及风险评估•初治骨髓瘤病人的初始治疗–能进行移植的病人•复发和/或难治性病人的新选择•当前骨髓瘤治疗法则的代表性病例分析沙立度胺+地塞米松•Thal/dex优于dex(p=0.002)1•中位至缓解时间均为1.1个月•进展3%vs.5%•无进展生存25.3vs.17.3个月•可成功采集干细胞416303507301020304050607080PRor,serum+urine(%)CR(%)PRor,serum(%)DexThal/Dex1Bestresponsewasevaluatedwithin4cycles.200mgpoqd.PRwas≥50%serum&urineM-proteinreduction,or≥90%urineM-reductionifonlyurinewasinvolved.RajkumarSVetal.J.Clin.Oncol.24:431,2006.DVdvs.VAd作为初始治疗疗效情况DVd(n=97)VAd(n=95)CR3(3.1%)0Remission15(15.5%)15(15.8%)PR25(25.8%)24(25.3%)SD38(39.2%)46(48.4%)PD2(2.1%)0DVd:D@40mg/m2d1,V@1.4mg/m2withmax.of2mgd1,d@40mgd1-4.Rifkin,RMetal.ASCOAbstract6509,2004.•DVd组中性粒细胞减少、脱发、LVEF改变发生少,但HFS/PPE较多我们是否应更努力去取得CR?•668例病人接受TotalTherapy2方案治疗•以严格的CR判定标准，取得了更好的4年总生存率及无事件生存率•但是，PR与PR间结果无差异，其生存曲线令人意外Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.Lenalidomide联合地塞米松(Rev/Dex)治疗新诊断的骨髓瘤S.VincentRajkumar,SuzanneHayman,MarthaQ.Lacy,AngelaDispenzieri,SusanM.Geyer,BrianKabat,StevenR.Zeldenrust,ShajiKumar,PhilipR.Greipp,RafaelFonseca,JohnA.Lust,StephenJ.Russell,RobertA.Kyle,ThomasE.Witzig,MorieA.GertzDivisionofHematology,MayoClinic,Rochester,MN,USA;DivisionofBiostatistics,MayoClinic,Rochester,MN,USA;DivisionofHematology/Oncology,MayoClinic,Scottsdale,AZ,USA摘要781研究设计•34例初治患者接受“Rev/dex”方案治疗•临床II期、前瞻性研究设计–Lenalidomide:25mgpodays1-21q28–地塞米松40mgpodays1-4,9-12,17-20–阿司匹林(每日80or325mg)，预防深部静脉血栓形成(DVT)Rajkumar,SVetal.Blood106:4050,2005.疗效•缓解率91%(31/34)，定义为患者血浆M-蛋白减少≥50%，及尿M-蛋白减少≥90%•完全缓解率-CR6%(2/34)–另外32%(11/34)获得vgPR/nCR–53%(18/34)部分缓解•未缓解者中，2例MR，1例SD•可成功采集干细胞毒性反应血液学毒性,%G1/2G3/4血小板减少270中性粒细胞减少3212淋巴细胞减少156非血液学毒性,%G1/2G3疲乏4115肌无力296神经病变210肺炎36皮疹66焦虑156PAD方案天万珂1.3mg/m21481518第1周期1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2万珂1.3mg/m21481518第2–4周期1121地塞米松40mg阿霉素0,4.5,or9mg/m2•干细胞移植前的初治患者•评价疗效、毒性反应，干细胞采集、及后续移植治疗Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.疗效结果•单用PAD诱导治疗后,CR+PR95%(20/21)–CR+nCR24%•20/21例干细胞动员成功•18/20进行了移植–CR+nCR提高到57%M蛋白(g/L)0102030405060708090Pre-Rx#1#2#3#4治疗周期Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.毒性反应•因体位性低血压及神经毒性出现停药•药物相关的SAEs包括体位性低血压，带状疱疹，恶心/呕吐，及周围神经病变–感觉神经病变48%(5%为3级)–神经病变伴疼痛48%(3级为5%)–所以病例在治疗结束后有改善Oakervee,HEetal.Br.J.Haematol.129:755,2005.减量PAD联合方案（PS-341/硼替佐米,阿霉素和地塞米松）治疗初治的多发性骨髓瘤RakeshPopat,HeatherE.Oakervee,NicolaCurry,NicolaFoot,CurlyMorris,MaryDrake,SamirAgrawal,PatriciaSmith,DavidSchenkein,Dixie-LeeEsseltine,JamieD.CavenaghHaematology,St.Bartholomew'sHospital,London,UnitedKingdom;Haematology,BelfastCityHospital,Belfast,UnitedKingdom;MillenniumPharmaceuticals,Cambridge,MA,USAAbstract2554毒性反应•9%感觉性、9%痛性周围神经病变;所有均为1-2级•1退出治疗–MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）疗效•出色的缓解率•PAD不影响干细胞动员•与高剂量PAD方案相比，毒性反应降低疗效PAD后n=19PBSCT后n=13CR2(11)6(46)nCR1(5)1(8)CR+nCR3(16%)7(54%)VGPR5(26)1(8)PR9(47)5(38)CR+PR89%100%结论•新的诱导方案正在出现，能达到90％以上的总缓解率，其中有更多的CRs•能进行干细胞采集，并安全地进行移植•需要进行更多的研究以发现最佳方案内容大纲•诊断，分期，及风险评估•初治骨髓瘤病人的初始治疗–不能进行移植的病人•复发和/或难治性病人的新选择•当前骨髓瘤治疗法则的代表性病例分析万珂联合美法兰、强的松(V-MP)用于老年初治的多发性骨髓瘤患者(MM)的I/II期全国、多中心、开放性的研究M.V.Mateos,M.Hernández,J.DíazMediavilla,L.Palomera,M.J.Moro,J.Hernández,J.J.Lahuerta,J.DelaRubia,M.J.Terol,A.Sure