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多器官功能衰竭的发病机制及治疗研究进展多器官功能障碍综合征(Multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)是指原无器官功能障碍的患者在遭受严重创伤、感染、休克、大手术及急性中毒等致病因素急性损害24小时后，同时或序贯性出现≥2个的器官功能障碍以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征。据文献报道［1］，MODS患者两个器官功能衰竭，死亡率50%～60%，而≥4个器官功能衰竭者，死亡率几乎达100%。充分认识其发病机制显得尤为重要。在MODS患者的救治过程中，根据MODS患者病情发展的病理生理特点采取针对性的预防、治疗手段，阻断MODS向MOF发展，减少功能障碍器官数目，可能是减低MODS患者死亡率的有效方法。1多器官功能障碍综合征发病机制1.1全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）：是因感染或非感染病因作用于机体而引起的机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应。全身炎症反应综合征由多种细胞因子和受体参与，促炎症介质、抗炎症因子和双向调节因子共同作用。SIRS是MODS发病的基础[2],细胞因子失控性释放SIRS向MODS转化的关键[3]。SIRS的基本病理变化是机体内促炎-抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应,目前参与SIRS促炎因子包括:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、一氧化氮(NO)等。研究表明,TNF-α与MODS发生发展关系较为密切,已确认它是对SIRS过程有重要影响的促炎细胞因子[4]。TNF-α通过激活细胞因子网络系统而诱发SIRS,进而发展为MODS。抗炎介质主要有:IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、集落刺激因子(CSF)、前列腺素E2(PGE2)等。有研究证实，IL-10的主要作用是抑制炎症反应,由多种细胞产生,但以T淋巴细胞产生为主。IL-10可通过抑制单核巨噬细胞的抗原提呈、细胞活化及继发的细胞免疫应答,抑制单核细胞本身的黏附作用及其介导的黏附反应,抑制活化的单核细胞IL-1、IL-6、TNF、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等的产生和表达等方式发挥其抑制炎症反应的作用[5]。由于感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的过于强烈的内源性抗炎反应称为代偿性抗炎反应综合症（Compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS）。目前认为MODS发展过程是一种SIRS与CARS的一种动态平衡过程，如这个平衡打破，就会引发机体的MODS。1.1.1核因子κB（NF-κB）与SIRSNF-κB是一种具有转录激活功能的蛋白质，NF-κB可调节众多促炎细胞因子[TNF-α、TNF-β；IL-1、2、6、8、12及细胞间黏附分子（ICAM）等][6]，调节炎症性因子的转录、免疫细胞的凋亡。NF-κB的过度活化导致了单核巨噬细胞、中性粒细胞凋亡障碍和致炎因子的过度产生，因而在SIRS中发挥了重要的枢纽作用[7]。1.1.2p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)MAPK是细胞内主要的信号转导系统之一。p38信号转导通路在炎症、应激反应中具有重要作用，还参与细胞的存活、分化和凋亡等过程。有研究证实，LPS刺激中性粒细胞引起p38MAPK磷酸化，被激活后释放大量致炎因子，如TNF－α、IL－1、IL－8。p38MAPK信号通路与TNF－α共同参与对细胞凋亡的调控［8］。MAKP是介导诱导型一氧化氮合酶诱导的重要信号转导途径。MAKP信号转导通路的激活可介导诱导型一氧化氮合酶活化及一氧化氮的大量合成与释放。1.2氧自由基及缺血再灌注后一氧化氮的产生在缺血再灌注损伤中，包括有多种多样的炎症调节因子，如活化的弹性蛋白酶、活性氧的生成，细胞因子的释放，补体系统的激活，以及类花生酸的产生等等，这些都诱发了微循环功能障碍，而恢复组织灌流是氧自由基大量产生和释放的过程,缺血再灌注的氧自由基损伤在MODS发病过程中起重要作用[9]。缺血再灌注损伤造成内皮细胞功能发生紊乱,释放氧自由基,参与再灌注损伤过程;通过多种炎症介质上调黏附分子表达,与中性粒细胞相互作用诱导细胞间黏附,进而导致细胞损伤和炎症反应，缺血再灌注中内皮细胞的损伤和一氧化氮的产生是是深化器官微循环障碍和导致细胞损伤的关键因素。内皮细胞是缺血再灌注过程中氧自由基的最早来源,氧自由基激活补体,促使中性粒细胞和单核细胞活化,释放更多的氧自由基,后者进一步攻击内皮细胞而加重损伤。研究证实,内皮细胞与白细胞相互作用导致细胞损伤,是各原发诱因(包括细菌、细胞因子、内毒素、缺血)造成MODS的共同途径之一[10]。内皮细胞是人体分布广泛,具有多种生理功能的细胞群体,能产生多种抗凝和促凝因子,并调节其平衡;通过NO、前列腺素(PGI)和内皮素调节血管张力平衡和维持血管通透性。缺血再灌注损伤造成内皮细胞功能发紊乱,释放氧自由基,参与再灌注损伤过程;通过多种炎症介质上调黏附分子表达,与中性粒细胞相互作用诱导细胞间黏附,进而导致细胞损伤和炎症反应[11]。因此,内皮细胞损伤及中性粒细胞与内皮细胞在多种黏附分子和炎症介质作用下产生黏附连锁反应,是深化器官微循环障碍和导致细胞损伤进而诱发MODS的关键环节。1.3二次打击最早的创伤、感染、休克等致病因素可被视为第1次打击，在该次打击时。虽然各种免疫细胞及多种炎症介质也参与了早期的炎症反应，但炎性反应较轻，炎症细胞被激活，处于一种“激发状态”。如病情平稳，则炎症逐渐消退；若再次出现致病因素，则构成二次打击。此时细胞已经处于“激发状态”，即使第二次打击不如第一次强度，仍可以引起炎症“瀑布效应”，导致炎症失控。这种失控的炎症不断发展，从而导致组织细胞损伤和器官功能障碍［12］。1.4肠道屏障功能紊乱肠道上皮具有分隔肠腔内物质、防止致病性抗原入侵的功能，可以有效阻拦肠道内寄生菌及其毒素向肠腔外组织、器官移位，从而防止机体受到侵害。１９８６年Meckins和Marshall首先提出“肠道是发生MODS的原动力”的学说。近年来研究［13］进一步表明，在MODS的发展过程中，肠道不仅仅是靶器官，而且在应激状况下SIRS的调节因素亦都表现为肠道的功能障碍，包括肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱及移位和肠道动力障碍等。2多器官功能衰竭的治疗2.1SIRS的病因治疗各种因素引起的SIRS,细菌感染是主要的病因，而细菌内毒素是SIRS的触发剂,运用抗内毒素和外毒素抗体可以中和毒素的炎症作用，可以抑制创伤后炎症激发反应。SIRS的病变过程是一种失控性的炎症过程，此过程多细胞因子和受体参与，促炎症介质、抗炎症因子和双向调节因子。所以抑制促炎因子的释放、降低促炎因子水平、重建机体免疫的内稳态，阻断SIRS的恶化进程是治疗的重点之一。淤削弱或阻断炎症质：血浆IL1受体拮抗剂、抗TNF-a抗体，可与相应的细胞因子结合，消弱或阻断炎症介质的作用。于抑制或减少炎症介质的合成与释放：如已酮可可碱、某些茁受体阻滞剂、氨吡酮等，抑制TNF-a基因转录、翻译，可以阻止TNF-a的合成，进而抑制或减少炎性介质PGE2、IL-4、IL-10、IL-13等的合成与释放。盂缓解炎性介质的靶效应：应用TNF单抗、抗ICAM-1体，抗CD18单克隆抗体、重组IL-1受体拮抗剂和白细胞黏附分子l的单克隆抗体能减弱由脂多糖、IL-1、TNF诱发的中性粒细胞与内皮细胞黏附，从而阻断炎症介质介导的组织器官损伤。2.1.1基因治疗从干预炎性刺激靶细胞信息转导，进而改变全身炎症和MODS的病程发展，是全身炎症反应的治疗中一个新的突破点。炎性刺激靶细胞信息转导中，胞质中的转录因子可以被很多活化蛋白酶进一步激活,从而影响其他细胞因子的信号传导。目前为止，核因子(nuclearfactor,NF-KB)是研究最多的因子之一。NF-KB是几乎存在所有细胞，属于快速反应的转录因子，参与调控细胞因子、黏附分子、免疫受体等的生成，是基因发挥作用的开关。以NF-KB为靶点的治疗，主要分为以下几点：淤抗氧化治疗：吡咯烷二硫氨基甲酸(pyrrolidinedithiocarbamate，PDTC)可以抑制NF-KB活性，从减少促炎基因表达[14];于促进抑制性因子(inhibitorkappaB，IKB)生成：应用IKB的腺病毒表达载体，可以使IKB显型失活突变过量表达，抑制NF-KB的核移位，中断炎性细胞因子的瀑布效应；盂糖皮质激素：糖皮质激素既能直接作用NF-KB的亚基，抑制其与DNA结合，又能增强IKB的mRNA表达，通过上调IKB-a转录水平，阻止NF-KB的核转移,防止中性粒细胞活化和内皮细胞损害，制炎症介质的释放。近期研究发现[15]，小剂量糖皮质激素对SIRS、严重脓毒症时的炎症反应有抑制作用，能保护严重脓毒症患者的器官功能。适宜于早期与抗生素同时使用,这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量内毒素（LPS）,激素可能阻断LPS介导的细胞因子表达,调节体内超强免疫反应，具有降低SIRS发生率、缩短SIRS持续时间等作用[16]。2.1.2糖皮质激素糖皮质激素可抑制中性粒细胞和内皮细胞黏附，减少前炎症细胞因子合成，阻断细胞因子的释放，调节体内超强免疫反应，具有降温、抗炎、降低SIRS发生率、缩短SIRS持续时间等作用。以小剂量（成人200～300mg／d），多次（3～4次／d、50～100mg／次）给药，持续lw；或大剂量地塞米松（成人10mg），疗程3d。但无休克的感染患者尽量不使用糖皮质激素。2.1.3连续性血液净化，(continuousbloodpurification,CBP)连续性血液净化，(continuousbloodpurification,CBP),无论在SIRS病变早期，机体免疫过度激化，还是晚期，机体免疫功能呈低反应状态，连续性血液净化法均效果良好。CBP的治疗过程中可以清除促炎和抗炎因子，50KU以下的中分子物质如TNF-a（17KU）、IL-1（26KU）、IL-6（19-28KU）、IL-10（17KU），通过滤过可以清除。CBP治疗不仅可以清除这些超量的炎性介质，还可双向调节T淋巴细胞亚群，改善SIRS患者的免疫，并促进免疫系统的活化及重建，从而调节免疫平衡[17,18]2.2预防“二次打击”创伤感染烧伤等早期直接损伤作为第一次打击，所造成的全身炎症反应往往较轻，但第一次打击激活了机体的免疫系统，如果此后病情稳定，炎症反应往往就逐步减轻，患者康复。如果第一次损伤后再出现感染，休克、出血等第二次、第三次的打击，机体己处于激活状态的免疫系统，产生大量的炎症介质，导致组织器官更严重的损害，第二次打击强度本身可能不及第一次打击，但往往是致命性的[19]。常见第二次打击包括感染、休克、出血、缺氧等，对治疗过程中可能出现的潜在发病因素施行预警性早期干预，防止“二次打击”,打断疾病恶性趋向化的链条，对预防SIRS转化为MODS具有重要的意义[20]。2.3早起抗凝治疗肝素在弥散性血管内凝(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)治疗中非常重要，早期小剂量肝素微泵24h持续应用是防治DIC的一个重要环节。SIRS与DIC有诸多相似的病理生理过程，因此可否用肝素应用治疗SIRS呢?国内有学者研究证明早期应用小剂量的肝素可防治MODS和MOF发生，提高治愈率，降低病死率。SIRS早期应用小剂量肝素防治MODS发生的机制可能为：SIRS的结果可导致低血压、休克、微循环障碍、内皮细胞损害、血液高凝和微血栓形成，所以微循环障碍可能是SIRS的始动因子和持续损伤因子。肝素应用能防止微血栓形成，当有效血容量恢复后可有效地改善微循环，进而起到保护组织器官、防治炎性介质“瀑布”反应，从而预防MODS发生[21]。2.4肠道局部灭菌及其他当各种因素诱发免疫紊乱状态导致SIRS时，由于炎症因子