多巴胺通路

多巴胺能效应在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑-皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑-漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。精神分裂症发病的三条神经通路精神分裂症涉及以下三条神经通路：①中脑-边缘通路。从中脑腹侧被盖部到边缘系统有一条神经通路，称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。②中脑-皮质通路。从中脑腹侧被盖部到前额皮质有一条神经通路，称为中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路。③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。从前额皮质到边缘系统有一条神经通路，称皮质-边缘通路，该通路先由谷氨酸能神经元传导，中途换元为伽马氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，故又称皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路。三条神经通路中多巴胺能的病态情况①中脑-边缘通路。当中脑-边缘多巴胺能通路功能亢进时，激动边缘系统的多巴胺D2受体，引起阳性症状，如幻觉、妄想。②中脑-皮质通路。当中脑-皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质背外侧的多巴胺D1受体功能不足，引起阴性、认知症状，前额皮质背内侧部、眶部、扣带皮质前部的D1受体功能不足，引起心境症状（抑郁、悲哀、心境不稳和烦恼）。③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。当前额皮质功能低下时，皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能减退，该通路本是抑制边缘系统多巴胺能的，当其功能减退时，中脑-边缘通路中多巴胺能脱抑制性释放，D2受体功能亢进，引起阳性症状。药物治疗机制①典型抗精神病药阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状；②不典型抗精神病药不但阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状，而且阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-羟色胺（5-HT）2a受体，该受体兴奋时能抑制多巴胺释放，当被阻断时，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质的多巴胺D1受体，改善阴性、认知和心境症状。③抗阳性症状的其他机制如下：A．抗α1受体能强化抗D2受体效应，治疗阳性症状；B．激发胆碱能M4受体有抗D2受体效应，治疗阳性症状；C．激发谷氨酸能激动皮质-边缘通路，抑制D2受体功能，治疗阳性症状；D．激发GABA（伽马氨基丁酸）能激动皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能，抑制D2受体功能，治疗阳性症状。一、中脑-边缘通路（D2受体）中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。㈠精神分裂症阳性症状⒈激动多巴胺D2受体：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。⒉阻断多巴胺D2受体：抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，除氯氮平和奥氮平以外，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。㈡物质滥用⒈犒赏通路：多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖部投射至基底前脑的内侧前脑束。具体地讲，从中脑被盖区投射到前额皮质，激动释放多巴胺，经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起寻药行为。抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处，都可阻止寻药行为。⒉犒赏递质：有两种，一种是多巴胺，与鼓励和准备获得犒赏相关联，如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索（如看电影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。另一种是阿片类物质，与圆满犒赏相关联，包括镇静、休息和“极乐感”。如急性饮酒能刺激β-内啡肽释放，引起的是圆满犒赏。⒊犒赏物质：阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。这些物质均增加“强化中枢”（腹侧被盖区）的多巴胺能，引起快感和寻药动力，导致药物滥用。苯二氮卓类药物通过拟γ-氨基丁酸A型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。㈢唤醒和激越当多巴胺增强时，对愉快或厌恶刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾；当对厌恶刺激反应增强时，易感激越。多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：⑴安非他酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍；⑵抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑶苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑷心境稳定剂升高γ-氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑸强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。㈣增加性欲假定中脑-边缘DA神经元活性不足引起性欲减退，DA引起性唤醒，佚事证据表明，病人服左旋多巴或DA激动剂（如抗帕金森氏病药物）增加性欲，服增加DA释放的抗抑郁药（如安非他酮）有时也增加性欲，睾酮在下丘脑提高DA能，增加性欲。㈤抑郁症⒈心境恶劣：假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续2年以上的心境恶劣。由于青少年时期基础多巴胺能最低，故青少年起病。当犒赏刺激时，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缓解期缘何不足2个月。心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应），引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再释放增加，再次陷入心境恶劣状态。⒉重性抑郁症：当犒赏通路的多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物质使用障碍率比普通社区人群高（27%：17%）。安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺回收，治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效。㈥社交恐怖症⒈社交焦虑症的多巴胺能低下有5方面证据：⑴胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体D2受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与D2受体少相关联；⑵抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；⑶社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性增加相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；⑸社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少，D2受体结合率低。⒉单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3者浓度升高，而三环抗抑郁药阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差。提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金刚烷胺治疗社交焦虑症理论上有效，但尚待临床验证。二．中脑-皮质通路（D1受体）中脑-皮质通路多巴胺能不足引起精神分裂症阴性、认知和抑郁症状，亢进引起强迫症。㈠精神分裂症阴性、认知和抑郁症状⒈激动多巴胺D1受体：由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能不足时，激动突触后膜上的D1受体不足，引起阴性症状、认知功能和抑郁症状。并使前额皮质抑制边缘系统的能力减退，引起阳性症状。⒉n-3多不饱和脂肪酸缺乏：精神分裂症病人脑中n-3多不饱和脂肪酸不足，啮齿类动物证实，n-3多不饱和脂肪酸不足引起前额皮质突触前膜囊泡和D2受体数量减少，而给精神分裂症服n-3多不饱和脂肪酸则可能有效。⒊不典型抗精神病药：不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。⒋舒必利：舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。⒌拟多巴胺药：拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也激动中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能，但同时也激动中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，须有抗精神病药保驾。㈡强迫症⒈多巴胺致强迫的证据和机理：神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高，D2受体向下调节，提示强迫症病人的基底节多巴胺能增高。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的COMT等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高。当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，表现为工作和学习过于执着；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。多巴胺激动剂恶化强迫。健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状。激动D1～D3受体引起类强迫行为。长期刺激动物的D1受体，引起类似人类的强迫行为。当拮抗D1受体时，抵消此效应；选择性D2和D3受体激动剂喹吡罗（Quinpirole）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为。Metin等开放性研究证明，20例难治性强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂）325mg.d-1强化选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗，95%的病人显著改善。可是，我们对1例难治性强迫症用舒必利阻断D2和D3受体，并无治疗效果。多巴胺致强迫的机理。强迫症的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制了前额皮质内侧部功能，前额皮质内侧部本来能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脱抑制兴奋，易获得和表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。不典型抗精神病药可恶化强迫。不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的D1受体，导致前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状。⒉抗多巴胺能治疗：溴隐亭在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状。机制可能是：动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺D2受体，致刻板行为；强迫症病人中枢多巴胺能亢进，溴隐亭部分拮抗多巴胺D2受体，抗强迫症状。单用典型抗精神病药。氯丙嗪抗多巴胺D2受体，该药介绍后3年，对75例强迫症及强迫障碍门诊病人用氯丙嗪治疗，以安慰剂对照，结果发现，氯丙嗪缓解强迫症状令人失望。此后再无类似对照研究。仅零星病例报告有效。一般认为，单用典型抗精神病药治疗强迫症无效。单用不典型抗精神病药。McDougle等单用氯氮平治疗12