多重耐药环境下的抗感染治疗策略.

多重耐药环境下的抗感染治疗策略北京大学第三医院呼吸科沈宁我们陷入了耐药的烽火年代BadBugs:ESKAPE•Enterococcusfaecium•Staphylococcusaureus•Klebsiella•Acinetobacter•Pseudomonas•EnterobacterBadBugs:仍在继续•KPC•CD•XDR-TB•非白念珠菌•曲霉菌，毛霉菌3患者药物细菌敏感性由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？降阶梯治疗策略—一种平衡的方法•选择正确的/最优的抗菌药物•考虑联合治疗•正确的剂量和用药间隔•监测培养/实验室结果•凭微生物学报告缩窄抗菌谱•缩短治疗时间•监视临床终点•管理对诊断的评估避免不必要的抗菌药物起始充分的抗菌药物治疗降阶梯的定义•降阶梯策略包括：–第一步：•起始广谱抗生素经验性治疗——避免不恰当治疗–第二步：•从广谱改为窄谱抗生素治疗——减少药物数量和治疗持续时间•对于某些患者甚至可以停止治疗•该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.适合人群•重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度HAPVAP菌血症严重脓毒症重症社区获得性肺炎脑膜炎如何实现有效的降阶梯策略•实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求：–制定起始经验性抗生素治疗方案–获得细菌培养结果–根据临床结果评价治疗反应–使用生物标记物评价治疗反应•降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS)–制定安全、有效的降阶梯方案起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤!NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.如何制定最佳的起始治疗方案•对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是–以指南为基础–判断是否存在MDR菌感染危险因素•以下两条尤为重要–住院≥5天–先前使用过抗菌药物•具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染–了解当地微生物学特点•包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.以指南为基础•ATS/IDSA.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005,171:388–416.•SongJH,etal.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl.2008;36:S83-929判断是否存在MDR菌感染风险10判断是否存在MDR菌感染风险11ATS指南：是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键1.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎MDR肺炎的主要危险因素•近90天内使用抗菌药物治疗•住院时间≥5天•社区/医院科室中抗菌药物耐药率高•伴有HCAP危险因素–近90天内，住院时间≥2天–居住于护理院或长期护理机构–家庭静脉输液治疗(包括抗菌药物)–30天内慢性透析–家庭创伤护理–家庭成员携带多重耐药菌•免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗MDR致病菌感染危害严重123.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)•MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001P=0.003P0.001了解当地微生物学基础13•G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%•G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自2010年CHINET耐药监测结果•我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌**在G-菌中的检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329我国HAP流调-致病原总体分离情况610名HAP患者中79.84%（487/610）检测到病原菌病原菌菌株数%鲍曼不动杆菌18330.00铜绿假单胞菌13421.97金黄色葡萄球菌8213.44肺炎克雷伯杆菌599.67白色念珠菌376.07嗜麦芽窄食单胞菌284.59大肠埃希菌203.28阴沟肠杆菌132.13凝固酶阴性葡萄球菌111.80热带念珠菌111.80烟曲霉101.64其他不动杆菌属81.31其他肠杆菌属71.15屎肠球菌71.15光滑念珠菌71.15其他假单胞菌属60.98洋葱伯克霍尔德菌60.98产气肠杆菌40.66奇异变形杆菌40.66病原菌菌株数%醋酸钙不动杆菌40.66肺炎链球菌30.49流感嗜血杆菌20.33卡他莫拉菌20.33近平滑念珠菌20.33克柔念珠菌20.33其他20.33产酸克雷伯杆菌10.16其他克雷伯菌属10.16其他枸橼酸杆菌属10.16沙门菌10.16产碱杆菌10.16黄杆菌10.16其他厌氧菌10.16黄曲霉10.16其他革兰氏阳性球菌406.56其他革兰阴性杆菌182.95其他真菌50.82关注产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CPGNs)•近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CPGNs在某些国家和地区(欧洲南部、美国东北部、印度)甚至出现过暴发•常见的CPGNs多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显欧洲南部印度美国东北部AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.国内CPGNs检出率逐年升高碳青霉烯类耐药比例上海华山医院2002～2009年间碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株总数：碳青霉烯类耐药菌株数：HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.CPGNs可引发多种感染院内获得性肺炎，包括呼吸机相关肺炎导管相关菌血症手术部位及切口感染腹膜炎尿路感染心内膜炎、纵隔炎AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.CPGNs感染显著增加患者死亡率•碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2%~95%•碳青霉烯类耐药大肠杆菌(CRE)感染患者死亡率为18.9%~48.0%•碳青霉烯类耐药(MIC*4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于碳青霉烯类敏感(MIC≤4mg/L)VPKP感染(18.9%)*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%~95%18.9%~48.0%42.9%AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.死亡率19MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗20研究目的：–评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后研究方法：–对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析–分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、微生物学、Pitt菌血症评分、治疗等5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.产ESBL肠杆菌感染高危因素21参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025•研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.22研究目的：–评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素研究方法：–一项回顾性、病例对照研究–病例组来自2005年-2007年入院的产ESBL大肠埃希菌血流感染患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-ESBL大肠埃希菌血流感染患者6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染高危因素23参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——0.001•研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素•多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–31624医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：25MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗26研究目的：–评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：–一项前瞻性病例分析研究–患者均来自2005-2007年入院的成