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多重耐药菌的治疗与防控孙银香概念•多重耐药菌(multipleresistantbacteria，MRB,MDR)是指一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、大环内酯类、B－内酰胺类）或三类以上不同抗抗菌药物同时耐药的病原菌（不是同一类三种）。•泛耐菌株（P-resisitence），对几乎所有类抗菌素耐药。比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶烯、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。•MDR大多为条件致病菌革兰阳性菌中有：1）MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2）VRE：耐万古霉素的肠球菌，近年来在ICU中的发病率有明显增高；3）VRSA：耐万古霉素的金黄色葡萄球菌革兰阴性杆菌占较大比例，1）MDR-AB：多重耐药鲍曼不动杆菌2）MDR-PA：多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌3）CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，如疑新德里产金属酶E耐药菌（超级耐药菌）NDM-14）ESBLs：产超广谱β-内酰胺酶细菌5）多重耐药结核分枝杆菌等。一、MRSA治疗•肺炎：万古霉素或利奈唑胺，达托霉素不能治疗肺炎，因其可被肺表面物质灭活。氟喹诺酮类对某些CA-MRSA有抗菌活性，但因潜在的耐药风险不推荐使用。美国《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA2011指南》•菌血症和心内膜炎：万古霉素（AII）或达托霉素（AI），疗程，非复杂性菌血症在下列情况下至少2周：排除心内膜炎；无植入假体；治疗2-4日后续血培养未见MRSA繁殖；有效治疗72小时内发热得到控制；没有感染部位转移。复杂性菌血症：疗程4-6周。培养：推荐起始血培养阳性2-4天后再行血培养（AII），然后根据需要进行，以明确菌血症清除情况。不建议万古霉素加用庆大霉素（AII）或利福平（AI），无有利的明确证据，增加毒性。美国《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA2011指南》•MRSA中枢N系统感染：万古霉素和达托霉素1、CNS引流管感染/脑膜炎：取出引流管，直至脑脊液重复培养阴性后再置入（AII），全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药。2、脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿：需进行切开引流的神经外科评估（AII）。3、海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞：感染部位或脓肿外科清创术，或引流术（AII），由于增加颅内出血，抗凝治疗具有争议。美国《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA2011指南》•其他热点话题：1、MRSA感染的辅助治疗：如蛋白合成抑制剂（如克林霉素）以及静脉注射免疫球蛋白，不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗（AIII）。2、万古霉素的剂量调整：推荐每8-12h静注15-20mg/kg/次，单次剂量不超过2g（BIII）。疑似MRSA感染的重症患者，可予25-30mg/kg负荷剂量（CIII）。血药浓度应维持在15-20μg/ml（BIII）。3、对加氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）感染，β-内酰胺类是用药首选。美国《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA2011指南》MRSA（我院的用药建议）治疗•（1）确诊为MRSA感染患者，首选万古霉素（去甲万古霉素），也可选用替考拉宁或利奈唑胺。•（2）对于轻度MRSA感染患者，也可根据药敏结果选用复方磺胺甲噁唑、米诺环素和多西环素等敏感的抗菌药物。•（3）利福平、夫西地酸、磷霉素可能有效，但仅用于和其他敏感的药物联合用药方案。珠医[2010]126号文——珠海市人民医院多重耐药菌微生物感染危机报告和防控制度侵袭性感染的高危人群1、有近期使用过抗生素的患者（氟喹诺酮类、头孢菌素类）；2、住院患者＞2周的患者；3、入住ICU或烧伤病人；4、脑血管病后遗症/昏迷患者；5、外科伤口感染或烧伤患者；6、Ⅰ型糖尿病患者；7、长期腹膜透析或血液透析患者；8、接触感染MRSA或定植者的患者。二、VRE耐万古霉素肠球菌•利奈唑胺（Linezolid）•达托霉素（Daptomycin）•替考拉宁•Quinupristin/dalfopristinVRE（我院的用药建议）•对耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的患者，总的抗菌药物使用原则是：检测细菌对所有可能获得的抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物予以治疗。同时可使用抗菌机理不同的抗菌药物联合使用，增加药物的敏感性。•（1）对万古霉素、链霉素和庆大霉素耐药的粪肠球菌，全身感染患者可选用利奈唑胺、青霉素Ｇ或氨苄西林；呋喃妥因，磷霉素仅用于泌尿系感染，氨苄西林钠＋头孢曲松对氨基糖苷类药高度耐药的粪肠球菌所致心内膜炎有效。珠医[2010]126号-珠海市人民医院多重耐药菌微生物感染危机报告和防控制度《国外医药抗生素分册》，2004，25（3）：113-118VRE（我院的用药建议）•（2）对万古霉素，链霉素和庆大霉素高度耐药的屎肠球菌，全身感染患者可选用利奈唑胺、青霉素Ｇ或氨苄西林；呋喃妥因，磷霉素仅用于泌尿系感染。也可选用达托霉素及替加环素。•（3）对青霉素、氨苄西林和万古霉素耐药，对链霉素及庆大霉素高度耐药的屎肠球菌，可选用利奈唑胺，并可联用多西环素，单用氯霉素对有些菌血症有效，呋喃妥因和磷霉素仅用于治疗泌尿系感染，替考拉宁对部分VRE有效，可联用高浓度链霉素或庆大霉素，达托霉素对多数菌在体外有效，单用利奈唑胺治疗可发生耐药。三、VRSA（万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌）•目前未有确切治疗VRSA的药物。多数VRSA临床分离株仅低水平万古霉素耐药，多数对复方新诺明、米诺环素、多西环素、利福平和氨基糖苷类敏感，利福平一般应与其他敏感的药物联用。临床已发现的真正的VRSA，对复方新诺明、氯霉素、利奈唑胺、米诺环素、奎双普丁/达福普汀仍然敏感。《抗感染药学》2009.6（2）：73-76四、MDR-AB（多重耐药鲍曼不动杆菌）•氨苄西林舒巴坦和多粘菌素是目前治疗MDR－AB比较有效的药物，但多粘菌素有明显的肾毒性和神经毒性，使用该药时应严格掌握适应症，并避免合用其他有肾毒性的药物。•也可根据药敏结果选择抗菌机理不同敏感的抗菌药物联合使用：二联：氟喹诺酮类+氨基糖苷类；亚胺培南+氨基糖苷类；亚胺培南+利福平；哌拉西林舒巴坦/头孢哌酮舒巴坦/头孢他啶+氨基糖苷类；三联：多粘菌素B+亚胺培南+利福平等。《中国实用医药》2007，2（19）：14-16五、MDR-PA（多重耐药的铜绿假单胞菌）•MDR－PA对多粘菌素多呈敏感，但多粘菌素有明显的肾毒性和神经毒性，使用该药时应严格掌握适应症，并避免合用其他有肾毒性的药物。•治疗MDR－PA宜联合、足量给药。根据药敏结果选择抗菌机理不同敏感的抗菌药物联合使用，有效的联合方案有：哌拉西林钠他唑巴坦+阿米卡星；亚胺培南+利福平；多粘菌素+亚胺培南+利福平等等。《中国感染与化疗杂志》2007，7（2）：141-144六、NDM-1疑新德里产金属酶E耐药菌（超级细菌）依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。（1）轻、中度感染：敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等，也可以联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙沙星+磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。（2）重度感染：根据药物敏感性测定结果，选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药：替加环素+多粘菌素/磷霉素/氨基糖苷类碳青霉烯类+氨基糖苷类碳青霉烯类+多粘菌素喹诺酮类+碳青霉烯类。应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。产MDN-1泛耐药肠杆科细菌感染诊疗指南（试行版）多重耐药微生物感染危机报告程序临床相关科室怀疑多重耐药感染病例或常规需进行细菌培养病例按规范采集和运送检验标本检验科30min内电话报告以下科室和部门做好登记，同时向病人所在科室发出检验报告单MRSA、VRE、VRSA、MNDE、MD-PA、MDR-AB（阳性）临床相关科室院感科药剂科医务科按规范隔离并治疗病人进相关科室调查院感发生原因和严重程度进入临床指导合理用药关注病情发展按需组织会诊报告护理部和预防保健部必要时报CDC指导科室按规范隔离病人和指导消杀病人出院时进行终末消毒必要时逐级上报医院领导和行政主管部门珠医[2010]126号-《珠海市人民医院多重耐药菌微生物感染危机报告和防控制度》-医院感染报告程序MRSA现状•美国NNIS报告2003年分离的MRSA较98～02年上升了11%，ICU：金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药率：90年代中期：30%～40%，02年的：57%；2003年，NNIS系统监测ICU患者MRSA检出率为59.5%。•96年日本报道第一株对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA），02年美国CDC确证了世界第一例真正VRSA。VRE耐药现状•86年，质粒介导的VRE在欧洲首先被检测到，此后大量报道，以美国最为多见。•美国04年对670家医院的耐药监测显示VRE位于医院耐药菌第二位，到05年VRE发生率为28%左右。•由28个国家700个临床微生物实验室参加的欧洲的EARSS监测资料（99一02年）报道耐万古霉素粪肠球菌为7%，屎肠球菌为37%。ESBLs耐药现状•ESBLs是1982年在英格兰首先被发现，随之在世界各地不断有新的ESBLs被检出。•美国有关资料显示10%～40%的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌表达ESBLs。•01年，在美国北卡罗来纳州首次报道了产KPC酶的肺炎克雷伯菌，该酶可水解包括碳青酶烯类抗菌药物在内的所有β-内酰胺类抗菌药物，但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱。MDR-AB耐药现状•91年美国首例报道对碳青霉烯类抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB），研究显示碳青霉烯酶和膜耐药是耐碳青霉烯类的重要机制。对碳青霉烯类抗菌药物耐药，意味着其对现有的常用广谱抗菌药物均耐药，即泛耐药株（PDRA）。•由PDRA引起的感染，常常无药可用，病死率高，而高毒性的黏菌素或多黏菌素可能是最后无奈的选择。美国NHSN——Jan.06–Oct.07ICU插管相关感染病原体耐药性细菌种类抗菌药物耐药率%金黄色葡萄球菌苯唑西林56.2屎肠球菌万古霉素80.0氨苄西林90.4粪肠球菌万古霉素6.9氨苄西林3.8铜绿假单胞菌氟喹诺酮类30.7哌拉西林或哌拉西林-他唑巴坦17.5亚胺培南或美罗培南25.3产酸克雷伯菌头孢他啶或头孢三嗪16.8我国Mohnarin监测（06～07年）临床分离细菌耐药严重，耐药率高。•MRSA和MRSE的检出率分别为56.1%和81.0%；•对青霉素不敏感的肺炎链球菌比例为7.8％；•已出现对万古,替考拉宁耐药的粪肠和屎肠球菌；•大肠埃希菌、肠杆菌属对大多数被测药物耐药率在40%以上，其中大肠埃希菌对喹诺酮药物的耐药率达到70%；•非发酵菌对抗菌药物耐药率上升至20%～40%。卫生部关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知•具体措施：对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本院医务人员。超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。超过50%的抗菌药物,应参照药敏试验结果选用。超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。谢谢！