大专病理学第二章应激

应激Stress1.概述2.应激的全身性反应3.细胞应激反应4.应激时机体的代谢和功能变化5.应激与疾病6.病理性应激的防治内容提要概述•概念•特性特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧血液重分布心率增加Stress烧伤手术感染缺氧强光噪音一定强度机体在受到各种内外环境及社会心理因素(即应激原stressor)刺激时所出现的非特异性全身性反应.一应激(stress)的概念:二应激原(Stressor)——外环境因素Physical,chemical,biological——内环境因素Internalfactors——心理-社会因素Psycho-socialfactors应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。1967年，Holmes和Rahe编制社会再适应评定量表(socialreadjustmentratingscale)，SRRS发现了43项生活事件与疾病的正相关关系。当总分生活变化单位（LCU）值超过300时，使用者面临生病的风险；当总分介于150和299之间时，使用者面临生病的中等风险；当总分低于149时，使用者面临的生病风险微不足道。配偶去世离婚分居亲密家人去世入狱自己受伤或生病结婚被老板解雇婚姻调和退休家人健康的转变怀孕等等SRRS43项生活事件如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（Fightorflight），称为良性应激（Eustress）。如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）。三．应激反应分类及意义主要意义：抗损伤四．应激特性(1)普遍性与非特异性躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等普遍性蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的变化非特异性(2)防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight。损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病。(3)应激原需要有一定的强度与时间一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同。举例看见喜欢的男孩是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！应激的全身性反应一、神经内分泌反应与全身适应综合征二、急性期反应神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺素髓质轴（LC-NE）兴奋儿茶酚胺分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋糖皮质激素分泌↑一、神经内分泌反应与全身适应综合征LCcerebrumbrainstemSpinalcordadrenalkidney1.轴构成：蓝斑为本系统的中枢，上行与边缘系统相连；下行至脊髓侧角，调控交感与肾上腺髓质（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统蓝斑—lcusceruleus,LC去甲肾上腺素能神经元及交感-肾上腺髓质系统上行与杏仁核、海马、边缘系统联系脑桥蓝斑（中心）下行至脊髓侧角调控交感与肾上腺髓质（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统1.LC-NE结构基础（中枢整合和调控作用）（1）中枢效应引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。（2）外周效应血浆儿茶酚胺类物质浓度迅速增高。（蓝斑的下行纤维）2.LC-NE的基本效应心血管系统：心率↑，心肌收缩力↑，心输出量↑,血液重新分布；呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量↑；代谢变化：促进糖原脂肪分解，血糖↑；促进其它激素的分泌：如促红细胞生成素等,参与代偿。儿茶酚胺分泌增加积极作用1.器官缺血,肾、胃肠缺血性损伤;2.心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血;3.增加血黏度，血栓形成;4.耗氧过多.不利影响1.轴构成：下丘脑的室旁核为本系统的中枢，上行与杏仁核、海马、边缘系统联系；下行通过与腺垂体和肾上腺皮质联系室旁核——PVNparaventricularnucleus（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统应激原下丘脑分泌腺垂体分泌肾上腺皮质分泌CRH↑ACTH↑大脑皮层与边缘系统、杏仁体、海马GC↑GC:糖皮质激素下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质上行与杏仁核、海马、边缘系统联系PVN（中心）下行通过与腺垂体和肾上腺皮质联系（一）下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴1.HPA结构基础（中枢整合和调控作用）ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应PVNCRH：促肾上腺皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺皮质激素HPA轴基本效应（1）中枢效应适量CRH↑促进适应兴奋或愉快感。过量CRH↑适应障碍焦虑、抑郁和食欲不振等调节应激时的情绪行为反应促进内啡肽的释放促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性（2）外周效应----GC↑GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。正常:25-37mg/d应激(外科手术):＞100mg/dGC的积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖;允许作用(CAs的作用);稳定溶酶体膜，减轻组织损伤;抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应.蛋白质分解过多，造成负氮平衡;抑制免疫功能;抑制组织再生;造成激素抵抗，生长发育延缓;抑制性腺轴.GC的消极影响1胰高血糖素↑,胰岛素↓2ADH与醛固酮↑3-内啡肽分泌↑4性激素、甲状腺素↓（三）其他激素1.概念应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。被称为全身适应综合征。肾上腺是一个关键器官。（四）全身适应综合征（generaladaptationsyndrom，GAS)1.警觉期(alarmstage)——fightorflight,儿茶酚胺↑↑2.抵抗期(resistancestage)——最大适应，GC↑↑3.衰竭期(exhaustionstage)——GC↑↑2.分期警觉期抵抗期衰竭期反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多皮质激素分泌持续增高,出现明显的内环境紊乱机体的防御储备能力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance全身适应综合征1.酒力发作，见一块光挞挞大青石，把那哨棒倚在一边，放翻身体，却待要睡，只见发起一阵狂风。跳出一只吊睛白额大虫来。武松见了，叫声“阿呀”，从青石上翻将下来，武松被那一惊，酒都作冷汗出了。2.武松提起铁锤般大小拳头，尽平生之力只顾打。打到五七十拳……只怕大虫不死，把棒橛又打了一回。3.寻思道：“我就地拖得这死大虫下冈去？”……就血泊里双手来提时，那里提得动。原来使尽了气力，手脚都酥软了。CellAPPHSPSomeenzymesSomecytokinesstressors应激的细胞体液反应细胞应激反应急性期反应（Acutephaseresponse）APR指感染、烧伤、大手术、创伤等应激原诱发机体产生的快速的以防御反应为主的非特异性反应。如体温升高,血糖增高,血浆中蛋白浓度变化等.APPMO/M、成纤维细胞产生少量来源：主要为肝细胞【Acutephaseprotein】急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。属于分泌型蛋白.负急性期反应蛋白少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。APP生物学功能（FunctionofAPP）抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤;参与凝血和纤溶;抗感染、抗损伤;C反应蛋白作为炎症性疾病活动性的指标其他作用.一、HSP的概念与分类【定义】指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,称热休克蛋白(heatshockprotein,HSP),又称为应激蛋白(stressprotein,SP)。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。【功能与分类】HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。同类型的HSP的基因序列有高度的同源性.■诱导性HSP由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。■结构性HSP为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecularchaperone”。HSP的基本结构与功能的关系■HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守）基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N-450氨基酸残基200氨基酸残基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。受损蛋白恢复正确折叠消耗ATPHSP功能:与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除增强机体对多种应激原的耐受性HSP基因表达调控应激HSEHSF：热休克转录因子；HSE：热休克元件HSF三聚体proteinHSPproteinHSP生成机制•诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSE细胞内大量增加的非稳定蛋白/变异蛋白以及新生和转移蛋白前体HSF:热休克转录因子;HSE:热休克元件DNAHSP合成诱导HSP产生因素StressHSP生物学特点诱导的非特异性存在的广泛性结构的保守性应激时机体的代谢和功能变化一.代谢变化分解增加，合成减少，代谢率明显升高应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化中枢神经系统■LC-NE轴和HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。■LC-NE轴HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。（丧失意识时，多数神经内分泌改变较轻微）二.功能变化■Acutestressresponse应激外周血吞噬细胞数目↑、活性↑和急性期蛋白↑Mф、TC、BC的激素受体GC、CA↑（结合）影响免疫功能免疫功能↓■Psychologicalstress●孤独、抑郁、亲属死亡NK活性↓诱发自身免疫病●积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。免疫系统心血管系统消化系统血液系统急性应激外周血象改变WBC、Plt数目↑，血液凝固性、黏度↑，血沉↑有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、DIC发生泌尿生殖系统生殖系统表现为性功能减退,月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌↓。应激与疾病应激性疾病：应激起主要致病作用应激相关疾病（stressrelateddiseases）应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因应激时机体的变化与疾病的基础神经内分泌细胞体液反应机体高代谢细胞、组织、器官、系统功能改变应激性溃疡（stressulcer）1．概念指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变（发病率80%以上）表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。2．临床症状■出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪,出血严重时可致死。■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃粘膜而导致溃疡形成，乃是由于正常胃粘膜具有保护功能，包括粘液分泌、胃粘膜屏障完整性、丰富的粘膜血流和上皮细胞的再生等。stressulcer发生机制（1）胃黏膜缺血：基本条件（2）H+向黏膜内逆向弥散：必要条件（3）其它：酸中毒、胆汁返流儿茶酚胺胃屏障H+反向弥散血流H+运出溃疡糖皮质stressor胃黏膜缺血心身疾病以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomaticdiseases），或称心理生理障碍(psychophysiologicaldisorders)。应激相关心理、精神障碍1.急性心因性反应急