搜索
尼龙6废弃物解聚合成加贝酯及其体外溶出性能的研究摘要：目的为解决当前废料尼龙6回收利用难的问题，探讨胰腺炎治疗药物加贝酯合成及体外溶出性能。方法采用一种用尼龙6废弃物解聚生产6-氨基己酸的方法，采用DCC/DMAP法合成加贝酯，并利用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇（PEG）制备共沉淀物，比较考察加贝酯及其共沉淀物的溶出特性。结果加贝酯的收率可达87%以上，共沉淀物在0.1molmL-1盐酸溶液中溶解度提高了56倍，体外溶出结果表明共沉淀物能显著增加药物在水及人工胃液中的溶出度(2h时1：3加贝酯-PVP共沉淀物溶出度为加贝酯的20.7倍，1：3加贝酯-PEG4000共沉淀物溶出度为加贝酯的21.2倍)。结论采用废尼龙6合成加贝酯是一条绿色合成新途径，而将加贝酯制成PVP、PEG共沉淀物可以改善加贝酯溶解性能。关键词：尼龙6废弃物，加贝酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，体外溶出SynthesisofGabexatewithWasteNylon6andinVitrodissolutionexperimentAbstract:ObjectiveTosolvetheproblemsofrecyclingofwastenylon6currentlyandtodiscussthesynthesisandinvitroreleaseofpancreatitismedicationsgabexate.MethodsThesynthesisofgabexatewasmanagedbythedepolymerizationofwastenylon6andDCC/DMAP.ThecoprecipitateswarepreparedwithPVPandPEGtoimprovethedissolutionrate.ResultsGabexateyieldcanupto87%,thesolubilityin0.1molmL-1rarehydrochloricacidwasimproved56times.Dissolutionmeasurementdemonstratedthatasignificantlyincreaseddissolutionratewasobtainedwiththecoprecipitatescomparedtothegabexate.Dissolutionrateof1:3gabexate-PVPwas20.7timesthangabexateanddissolutionrateof1:3gabexate-PEG4000was21.2timesthangabexateat2h.ConclusionSynthesisofGabexatewithwastenylon6isagreenandnewwayofsynthesis.Thecoprecipitatesshowedinvitroreleaseandimprovedsolubility.Keywords：wastenylon6，gabexate，polyvinylpyrrolidone，polyethyleneglycol，dissolution尼龙6既是重要的纤维材料又是用途广泛的工程塑料,作为纤维材料它被制成纺织品、工业丝和地毯用丝等;作为工程塑料,它又被广泛应用于汽车、电器仪表、邮电通讯、办公自动化设备、包装、合成纤维等行业。随着科学技术的不断进步和人们对生活质量要求的日益提高,人们对其需求量激增，导致其废弃率高，回收利用困难。加贝酯是临床上治疗胰腺炎的主要药物，但现有的合成方法直接用现成的氨基己酸，成本较高。针对当前废料尼龙6回收利用难及抗胰腺炎药物加贝酯合成等一系列问题，本法通过尼龙6废弃物解聚生产氨基己酸钠溶液，在低温条件下直接与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，实现废物的循环利用。另外通过聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）分别制备共沉淀物，并对其体外溶出度进行探究。利用尼龙6废弃物解聚生产氨基己酸钠溶液,与S-甲基异硫脲硫酸盐反应得胍基己酸,再经盐酸化得中间体胍基己酸盐酸盐，然后再DCC-DMAP催化下与对羟基苯甲酸乙酯缩合，经碳酸化得化合物。反应路线如下：H2N(CH2)5COONaH2NCSCH3NHCNH(CH2)5COOHNHNH2HClCNH(CH2)5COOHNHNH2HOCO2EtDCC-DMAP/DMFCNH(CH2)5COONHNH2CO2Et.HClNaHCO3CNH(CH2)5COCO2EtNHNH2O.1/2H2SO412345.HCl1)2)1)Figure1Theimprovedsyntheticrouteofgabexate最后，由于加贝酯溶解性差和生物利用度低，本实验设计了用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）制备共沉淀物，并对其进行了溶解度和溶出速率的考察。1实验部分：1.1药品与试剂尼龙6，S-甲基异硫脲硫酸盐（上海晶纯试剂有限公司），对羟基苯甲酸乙酯（国药集团化学试剂有限公司），聚乙二醇4000（国药集团化学试剂有限公司），聚乙烯吡咯烷酮-k30（国药集团化学试剂有限公司），二环己基碳二亚胺（DCC）,对-N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP）。其他试剂均为分析纯。1.2仪器X-5精密显微熔点测定仪（北京福凯仪器有限公司），微机差热天平（北京恒久科学仪器厂，WCT-2），红外光谱仪（IR，美国NicoletIR6700），双光束紫外可见分光光度计（UV，北京普析通用仪器有限责任公司，TU-1901），核磁共振仪（NMR，德国BRUKER公司，AVANCE500）。2实验方法2.16-氨基己酸钠的制备在顶部带有冷凝回流装置和盐酸气吸收装置的三口瓶中加入100mL浓盐酸，再加75mL水，边加热边加入100g废料尼龙6，在常压和100~110℃的条件下反应10小时，得到酸解液。将酸解液降温至35℃，过滤除去残渣，然后加入8g活性炭进行脱色，得到粗6-氨基己酸盐酸盐溶液。将得到的粗6-氨基己酸盐酸盐溶液减压蒸发浓缩至总体积30~40%，降温至30~45℃，加入NaOH溶液，制成6-氨基己酸钠溶液。2.2加贝酯的合成2.2.1胍基己酸（2）的制备用步骤2.1的方法制取含15.3g(0.1mol)化合物1，控制温度在70℃左右。另取13.9g(0.1mol)S-甲基异硫脲硫酸盐，溶于30mL水中，冰浴降温，在电磁搅拌下，将70℃左右的化合物1溶液滴加入S-甲基异硫脲硫酸盐溶液中，加毕控温5℃搅拌30min,室温搅拌5h,抽滤干燥得到14.9g白色固体化合物2，收率86.2%，熔点295℃(分解)(文献1值:收率84%，熔点290℃(分解))。2.2.2胍基己酸盐酸盐（3）的制备将8.65g（0.05mol）白色固体化合物2溶于30mL热的盐酸(4molL-1)溶液,热滤去不溶物,滤液冷却析出结晶,过滤,干燥得9.55g白色固体化合物3，收率91.2%，熔点165℃(分解)（文献1值:收率92%，熔点165℃~167℃(分解))。2.2.3加贝酯（5）的制备三口瓶中加入200mLDMF，16.6g(0.1mol)对羟基苯甲酸乙酯,16.6g(0.1mol)DCC,冰浴搅拌反应30min,加入20.95g（0.1mol）白色固体化合物3,1.0gDMAP,室温搅拌8h,减压蒸干溶剂，加入50mL水，滴加50mLNaHCO3饱和溶液,析出白色固体,过滤,干燥,得到白色粉末状粗产物。在上述粗产物中加入50mLDMF，加入20mL冰醋酸/乙醚混合溶液，分解过量的DCC和DCC反应产物二环己基脲DCU,低温静置析出沉淀,过滤除去，减压旋蒸除去溶剂，所得固体加入100mL丙酮中重结晶，干燥得28.2g白色针状固体（5），收率87.8%，熔点89℃~90℃(分解)(文献1值:收率78%，熔点89℃~91℃(分解))。IR(KBr压片)cm-1:3375,1755~1714,1662,1602。1HNMR(DMSO-d6),δ:1.31(t,3H);1.40(q,2H);1.51(t,2H);1.66(t,2H);2.36(s,3H);2.64(t,2H);3.11(q,2H);4.32(q,2H);7.09(s,4H);7.25~7.30(m,2H);7.56(t,1H);7.98~8.03(m,2H)。2.3加贝酯-聚乙二醇（PEG4000）共沉淀物合成法将3g加贝酯加入50mL乙醇中搅拌滴加1-2滴甲磺酸使之完全溶解，加入1.0gDCC和0.1gDMAP，再取9gPEG4000溶于50mL二氯甲烷,将两种溶液混合，电磁搅拌30min后，在减压条件下旋蒸除去部分二氯甲烷，残液冷却后加入30mL甲醇，得到白色沉淀，过滤干燥，粉碎过筛(60目),即得到1：3的加贝酯-PEG4000共沉淀物。同理，再制取加贝酯，PEG4000比例为1：6，1：10的共沉淀物。2.4加贝酯-聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）共沉淀物合成法将3g加贝酯加入50mL乙醇中搅拌滴加1~2滴甲磺酸使之完全溶解，加入9gPVP-k30，使之完全溶解，旋蒸除去溶剂，得到黄色玻璃状晶体，干燥24h后，粉碎过筛(60目),即得到1：3的加贝酯-PVP-k30共沉淀物。同理，再制取加贝酯，PVP-k30比例为1：6，1：10的共沉淀物。3实验结果及讨论3.1尼龙6的解聚方法首先，采用盐酸来解聚尼龙6废料，与现有技术相比工艺过程简单，不采用阳离子交换树脂分离，节省生产时间，提高生产效率；制备条件温和，不需复杂的化学反应步骤和苛刻的试验条件，降低生产成本。本实验具有分离简便，纯度高，收率大，效益高等特点。其次，用尼龙6废料解聚制得的氨基己酸钠溶液，解决了后续反应的原料问题，降低了成本，节约了能源，使废物再次得到利用，一举两得。该方法更加科学、合理，符合当前倡导的绿色环保理念。3.2加贝酯合成方法的优化在酯化反应中,文献[1-3]多采用甲苯或乙醚为溶剂,反应完毕需经减压除溶剂,冷却,氯仿和水混合萃取,干燥有机相,抽滤,蒸出氯仿等步骤,再与NaHCO3溶液反应制得加贝酯碳酸盐。本文以DMF为溶剂,反应完毕减压蒸去溶剂后加入适量的水，滴加NaHCO3溶液制得加贝酯碳酸盐,简化操作,此外甲苯乙醚易挥发,易燃易爆,而DMF则相对安全,经减压蒸馏可回收套用。而在酯化反应中多采用亚硫酰氯作酰化试剂，在吡啶的催化下进行缩合反应，但产物纯度不高，亚硫酰氯和吡啶有一定毒性。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂可用于醇和酚的酰化成酯，胺的酰胺化，烯醇负离子的O-酰基化等多种反应。加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)等可以提高反应速率。故本实验采用DCC-DMAP这一新型缩合剂进行酯化，提高了反应速率和产物纯度。3.3加贝酯含量测定3.3.1最大吸收波长的选择称取适量干燥至恒重的加贝酯，加入0.1molmL-1盐酸溶液中，恒温37℃搅拌48h,得加贝酯过饱和溶液，离心后取上层清液1mL置于10mL容量瓶中，用0.1molmL-1稀盐酸稀释至刻度，用紫外分光光度法测定含量，在200-400nm间扫描，加贝酯于256nm处有最大吸收。3.3.2标准曲线的绘制[4]精密称取适量干燥至恒重的加贝酯，加入0.1molmL-1盐酸溶液中，制成1mL约含1mg的溶液，取出0.5mL，1mL，1.5mL，2mL，2.5mL，3mL溶液置于100mL容量瓶中，用0.1molmL-1稀盐酸定容，分别在256nm处测定吸光度，以吸收度（A）对加贝酯浓度计算回归方程：A=0.02899C+0.04287，r=0.9999。3.4加贝酯及其共沉淀物溶解度测定3.4.1修饰前后的水溶解度分别取加贝酯和各比例混合的加贝酯-PVP溶液,离心后取上层清液,稀释至合适的浓度后,在256nm下测定其紫外吸收值,再对照工作曲线得出它们饱和溶液的浓度,并折算出修饰前后在溶液中的溶解度。同理，分别取加贝酯和各比例混合的加贝酯-PEG4000溶液，采用上述方