尿石的成因评估和防治

尿石的成因、评估和防治孙西钊、郭宏骞、叶章群(南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，210008)在过去的二十年里，尿石症的外科治疗已经发生了根本的变革。体外冲击波碎石技术和体内碎石技术的发展，使尿石症的研究进程发生了质的飞跃。在历史上，“旧石器时代”是二十万年前人类文化发展的起源，而在今天，人们也将现代化的结石治疗方式比喻为“新石器时代”。诚然，人们在成就面前容易盲目乐观，因而也曾一度认为，既然这些先进的外科技术治疗结石轻而易举，那么取代尿石的病因和药物治疗也就顺理成章。然而，统计资料表明，在过去的二十年中，尿石症的发病率不仅并未降低，反而在逐年升高，同时，冲击波碎石后的结石复发率、残留率和残石再生长率也同样居高不下，而且冲击波对人体远期的潜在影响仍未彻底阐明。面临这些挑战，近来尿石症的代谢评估和病因治疗又再度受到国外的普遍重视。其实，早在冲击波碎石问世的前后，对于尿石成因的研究也同样取得了重大突破，大约95%的尿石症患者的病因已能通过代谢评估查明，而且也可针对不同病因的结石患者采用个体化的治疗，只是前者的成就更为夺目，而使人们忽略了后者的存在。对此，本文结合尿石成因来概要介绍尿石的代谢评估和预防性治疗。成石机制尿液是一个非常复杂的物理化学体系，尿路结石的形成自然也是一个复杂的物理化学过程。从总体上讲，尿路结石的形成是尿液中液态物质转变为固态物质的过程。这一过程需要一定的能量，尿中成石物质浓度过高所致的尿过饱和是驱动结石形成的能量来源。换言之，结石的形成取决于液相与固相之间的化学势差，当尿饱和时，液相趋于向固相转变。因为结石主要是由晶体组成，所以成石过程也基本遵循结晶形成的化学动力学过程。这一过程大致经过以下几个步骤：晶核形成→结晶生长→结晶聚集→结晶滞留→结石形成。参与成石过程的因素还有抑制物，促进物和基质等。1．晶核形成：在形成结晶之前，必须先形成晶核，这是从过饱和溶液中形成固相的第一步，晶核的体积极小，为纳米级。在纯溶液中自发形成的晶核，称为同质性成核；而尿液中的成核方式一般是由外来颗粒作为界面来诱发晶核形成，即异质性成核，这些外来颗粒多为上皮细胞碎片，各种管形、红细胞、基质等。异质性成核的特点是在现有的异质界面作用下，仅需较低的过饱和度就可顺利成核。另外，在某种成分的过饱和尿中存在与其不同的另一种结晶时，如果这两种晶体的晶格相似，那么，过饱和溶液中的成石成分就会在后者现有的晶面上定向生长，即取向附生，这一现象也可视为成石过程中一种特殊的异质成核，同时，也可根据这种取向附生机制来解释为何尿路结石多为混合成分所组成。2．结晶生长：过饱和尿液中的离子不断沉积到晶核的表面，结合到晶格中，使晶体逐渐长大，但对形成结石而言，其效率显然太低。原尿从肾集合管流至膀胱约需10分钟。尿石形成的部位多在肾乳头管或肾集合管，其管径约50～200μm。据推算，自晶格生长至直径200μm的结晶，随尿饱和度不同，约需90分钟至1500年，虽然结石患者中结晶的体积和数目都大于正常人，但是单靠结晶生长所致的体积和所需的时间还不足以造成这些管腔的阻塞，结果是这些晶体被冲入肾盂，并随尿液排至体外。因此，单非晶体生长而致结石形成的效率显然太低。3．结晶聚集：尿中的晶核或结晶可借助化学或电学的驱动力相互聚合成较大的晶体颗粒簇，这一过程称为结晶聚集。结晶聚集的特点在于其发展速度较快，甚至可发生在未饱和的尿中，这种结晶聚集体的体积较大，足以阻塞肾集合管和肾乳头管的管腔。临床上也证明，尿石症患者尿中的结晶在肾内滞留是成石的必需前提，而且较大晶体聚集体在数目上明显多于正常人。4．结晶滞留：通常，由于结晶聚集体比较脆弱，即使阻塞肾集合管，一般也达不到形成临床结石所需的时限，结晶或其聚集体往往只有通过一种富含透明质酸（一种基质中为主的粘多糖）的细胞外周基质（PCM）的粘合作用附着于受损的肾小管上皮细胞，方可免受被流速较快尿液的冲走。随着成石物质在这种结晶/PCM聚合物上的不断沉积，最终形成临床结石。目前公认，尿石的形成不是单一因素所致，而是多种因素共同促成的结果。在上述的结石形成过程中，虽然尿过饱和是重要的前提条件，但有时却不一定是唯一的条件。过饱和往往需要在其它因素的共同参与下，才会形成结石，其中，尤其是要取决尿饱和度与结晶抑制因子之间的平衡。在正常情况下，尿中某些成石物质的饱和度往往超过其溶解度，例如，正常尿中草酸钙的浓度是其溶解度的4倍，而且只有当草酸钙的浓度达到其溶解度的10倍时，才会发生沉淀，这主要是依赖结晶抑制因子的活性作用，结晶抑制因子能够吸附在晶体表面的生长点上，阻止结晶的成核、生长和聚集。另外，它还能与某些成不物质结合，形成可溶性结合物，降低这些成石物质的尿饱和度。临床上，有些人虽然尿中草酸和钙的排出量增高，但不一定会形成结石，这也得益于尿中结晶抑制因子的作用。一些常见的重要抑制因子有枸橼酸盐、焦磷酸盐和镁等。同时，尿中这些抑制因子的含量降低，也是结石形成的重要条件。导致尿石形成的其它物质还有尿中的结晶促进因子，但其重要性不如结晶抑制因子。单纯性促进因子很少见。尿中某些物质可在结晶形成的不同阶段分别起到双重的促进作用和抑制作用。例如，葡胺聚糖促进结晶成核，但抑制结晶聚集和生长。病因尿石的病因比较复杂，不同性质的结石可能是由于相同的病因所致；而同一性质的结石可能同时具有两种以上的致病因素。除感染性结石外，尿路结石大多是由人体代谢产物构成，因此，不同成分的结石可以反映体内相应成分的代谢异常。尿中常见的成石成分包括钙、草酸盐、尿酸、磷酸盐和胱氨酸等，任何生理系统紊乱引起这些成石物质在尿液过饱和或尿中的抑制因子降低时，都有可能启动结石形成和促进结石生长。一、草酸钙结石临床上大多数结石属草酸钙结石。草酸钙结石可能是一种多基因遗传性疾病。基因可通过调控钙、草酸和枸橼酸盐来影响结石的形成。导致草酸钙结石形成的直接原因有以下几种。1．高钙尿症：高钙尿的定义是在随机饮食下，尿中钙排泻量＞200mg/日或＞4mg/kg/日。在草酸钙结石中，高钙尿是最常见的代谢紊乱，约占30%-60%。钙主要在小肠吸收，经肾脏滤过，又从肾小管重吸收，甲状旁腺素（PTH）和1，25-二羟维生素D参与调节体内钙的平衡，其调节的器管包括肾脏、肠道、骨骼和甲状旁腺，如果这些器官的调节功能发生异常，则会导致钙的代谢紊乱。高尿钙症主要有三种类型：①吸收性高钙尿症，原因为肠道对钙的过度吸收；②肾性高钙尿症，原因是肾脏对尿钙的重吸收降低；③重吸收性高钙尿症，原因是骨骼对钙的动员增强。（1）吸收性高钙尿症：该症的主要生理紊乱是由于肠道对钙的过度吸收，增加了肾脏对钙的滤过负荷，同时由于血钙的上升抑制了PTH的分泌，使肾小管的钙重吸收减少，从而共同导致了尿钙排出量增加，由于高尿钙抵消了肠道过度吸收的钙，从而维持了血钙平衡（图1）。图1吸收性高钙尿示意图吸收性高钙尿症有三型：I型最为严重，无论摄钙量多少，高钙尿持续存在；II型只在摄钙量多时尿钙才增高，反之则降低；III型是由于肾磷阈低而使肾漏磷，引起轻度低血磷，后者促使1，25-二羟维生素D合成，导致肠对钙吸收增加及骨骼脱钙，终使尿钙升高，故III型又被作为失磷性高钙尿症（图2）。图2肾失磷性高钙尿示意图（2）肾性高钙尿症：该症的生理紊乱在于原发性肾钙漏，即因肾小管的钙重吸收功能障碍导致了尿钙排泄增加。由于肾失钙过多，造成血钙降低，进而刺激PTH继发性分泄增高，后者又使1，25-二羟维生素D合成增多，促使肠吸收增加，最终维持了血钙的平衡（图3）。图3肾性高钙尿示意图钙吸收血钙PTH尿钙尿磷血磷1,25-二羟维生素D钙吸收骨钙动员尿钙血钙PTH1,25-二羟维生素D钙重吸收（3）重吸收性高尿钙症：该症主要是由甲状旁腺机能亢进所致，由于甲状旁腺分泌PTH过多，使骨吸收增加，骨质脱钙，同时PTH也刺激肾脏加强合成1，25-二羟维生素D，造成肠道对钙的吸收增加，这些共同的作用打乱了血钙的平衡，结果是血钙上升。虽然PTH也会加强肾小管对钙的重吸收，但都无法克服肾的钙流失，最后的净作用是高钙尿（图4）。图4重吸收性高钙尿示意图2．高草酸尿症：高草酸尿是指尿中草酸盐排出量＞45mg/日，人体大约80%的草酸是肝内合成和维生素C代谢的终末产物。其余的是来自食物中的草酸，草酸在胃、小肠和结肠吸收，经肾脏排泄。在尿中，草酸提高草酸钙饱和度的作用是钙的10倍。如果尿中草酸浓度由日排泄量45mg增加10%成为49.5mg，就等于尿钙增加100%，相当于尿钙的日排泄量从200mg增加至400mg。因此，尿中草酸排泄量增高是一种更为危险的成石因素。高草酸尿症主要有三种类型：①原发性高草酸尿症，原因为内源性草酸产生过多；②肠源性高草酸尿症，原因为外源性草酸吸收过多；③特发性高草酸尿症，原因不明，可能与红细胞转输草酸的功能增强有关。（1）原发性高草酸尿症：该症系常染色体隐性遗传性疾病，十分罕见，分为两型。I型是由于线粒体内丙氨酸-乙醛酸转氨酶缺乏，阻碍了乙醛酸转化为甘氨酸，致使乙醛酸氧化成代谢终产物的草酸。大量的草酸被排入尿液造成高草酸尿症。II型的发病机理是由于右旋甘油酸脱氨酶缺陷，不能将羟-丙酮酸转化成右旋甘油酸，从而转向形成草酸和左旋甘油酸，这两种物质被大量排入尿中形成高草酸尿伴左旋甘油酸尿，这两型原发性高草酸尿症的共同临床特征是多在儿童多发病，尿中草酸含量明显升高，＞100mg/日，容易形成草酸钙结石，且很快发展至肾钙化，一般早年死于肾功衰竭。（2）肠源性高草酸尿症：高草酸尿症的常见原因是肠道疾病，包括各种炎性肠道疾病和短肠综合症等。肠源性高草酸尿症一般表现为尿草酸排泄量中度PTH骨重吸收血钙尿钙1,25-二羟维生素D钙吸收升高，大约60mg/日。其发生机制与肠道脂肪吸收紊乱有关，在消化过程中所产生的胆酸多在近端胃肠道重吸收，当这一功能发生障碍时，就会产生皂化作用，即胆酸与钙、镁之类的二价阳离子结合，使可溶性的钙不再与肠道内的草酸结合，这些游离的草酸被吸收后，就导致了尿中草酸的排泄量提高。此外，肠道内未被重吸收的胆盐和脂酸还会增加结肠粘膜对草酸的通透性，从而进一步增加了尿中草酸的浓度。（3）轻度代谢性高草酸尿症：轻度代谢性高草酸尿症是指在无肠道疾病的情况下，尿中草酸含量轻度升高，约为45-60mg/日。其重要性对于结石的形成不亚于高钙尿症。轻度高草酸尿症的发病机制来明，有些该症患者的红细胞对草酸转输功能增强，推测与细胞膜的蛋白磷酸化有关。此外，食用富含草酸的食物及服用大剂量维生素C亦可引起轻度高草酸尿，其中草酸含量最高的是菠菜。口服500mg维生素C后，尿中草酸排泄量随之增多。每次服用1000mg维生素C，尿中大约增加100mg草酸。3．高尿酸尿症：高尿酸尿是指尿中尿酸的排泄量＞600mg/日，临床上，大约15%的草酸钙结石是由高尿酸尿所致。造成这种高尿酸尿的原因主要是蛋白摄入过多；其次是由于体内尿酸合成过多，即使限制蛋白摄入，也不能纠正这种高尿酸尿。由高尿酸尿引起的草酸钙结石称为高尿酸尿性肾结石（HUCN）。HUCN的形成过程已基本阐明，它是尿酸钠通过取向附生机制诱导了草酸钙结石的形成。当尿PH值＞5.5时，过饱和尿酸在含钠的尿液中解离并形成尿酸钠，尿酸钠析出结晶后，再通过异质成核的作用来直接诱导草酸钙结晶的形成。尿中过多的尿酸钠还可与尿中某些草酸钙结晶抑制因子结合，从而间接促进了草酸钙结晶的形成。4．低枸橼酸尿症：在含钙结石中，低枸橼酸尿症的发生率约为19%-63%。枸橼酸是体内能量代谢的重要中间产物，是在三羧酸循环过程中由草酰乙酸与乙酰辅酶A缩合而成的。肾组织含有丰富的枸橼酸代谢的酸系统，因而是枸橼酸合成和分解的重要部位。在正常情况，大约75%进入原尿的枸橼酸被肾小管重吸收，其余的25%从终尿排出。这一过程受体内酸碱平衡的影响。酸中度时，肾小管对枸橼酸的重吸收增强，尿中枸橼酸的排泄减少；而在碱中度时，情况则恰恰相反。枸橼酸对尿液草酸钙结晶具有抑制作用。其抑制作用与下列因素有关：（1）枸橼酸是一种结晶抑制因子，可直接抑制草酸钙