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生产操作及工艺条件1.MTZ-1合成1.1.MTZ-1缩合1.1.1.对B3-RE113反应罐进行干燥，完毕，关底阀；1.1.2.开真空和B3-RE113罐的进料阀，抽入碳酸二甲酯：285L（305kg），无水甲酸：45L（55kg）；1.1.3.停搅拌投入7-ACA：110kg，去甲基噻二唑：49kg；1.1.4.开搅拌，控温到17~19℃；1.1.5.投入三氟化硼碳酸二甲酯：357kg（含量为40%）；投料过程，控制温度不超过22℃；1.1.6.控温22~24℃，反应60分钟（终点判断方法、限度）；1.1.7.B3-RE116罐提前备好纯化水：2200kg，开搅拌加入EDTA-2Na：1.7kg，偏重亚硫酸钠：10.2kg，搅拌至完全溶解；1.1.8.开热媒升温至40~42℃，备用；1.1.9.已反应60分钟，25~30分钟将B3-RE113罐反应液转入B3-RE116罐中；1.1.10.转完，开中速搅拌，控温40~42℃，搅拌30分钟；1.1.11.控温40~42℃，25~30min内滴加15%氨水，将pH值调到1.5；1.1.12.pH值已到1.5后，适当减慢氨水滴加速度，控温40~42℃，40~50分钟将pH调到3.4~3.6，记录氨水用量；1.1.13.开冷媒降温到0~2℃；1.1.14.调慢搅拌至低速，保温0~2℃，养晶60分钟，准备放料。1.2.离心洗料1.2.1.在B3-RE116罐中打入纯化水400L备用；1.2.2.放料完毕高速甩干20分钟后，将B3-RE116放料阀的开度在1/3~1/2之间，调离心机转速至中速洗料，三台离心机的洗量应均匀；1.2.3.洗料完毕将离心机的转速调到高速甩干20分钟；1.2.4.在B3-RE117罐加入500L（400kg）丙酮，备用；1.2.5.离心机甩干完毕后，调离心机转速为中速，切换离心机的母液阀去B3-ST105罐，用B3-RE117罐备好的洗晶液洗料；洗料完毕将离心机的转速调到高速甩干20分钟；1.2.6.在B3-RE117罐加入500L（400kg）丙酮，备用；1.2.7.离心机甩干完毕后，调离心机转速为中速，用B3-RE117罐备好的洗晶液洗料；1.2.8.洗料完毕将离心机的转速调到高速甩干120分钟；1.2.9.停机出料，启动粉碎机B3-MM103、B3-MM104粉碎，得MTZ-1湿品，称重；1.2.10.投入B3-VD103/B3-VD104干燥机，静抽1小时，每15分钟转一次。1.2.11.控温45~55℃，真空度≤-0.090MPa动态干燥，水分要求1%；1.2.12.干燥完毕，开循环水或自来水降温30分钟，观察双锥温度显示表回水温度达到20~30℃，关自来水进出阀，关真空阀门，停机出料，称重、包装25Kg/袋入库。2.MTZ的合成2.1.准备工作2.2.MTZ-1的溶解2.2.1.检查B3-RE107罐是否洁净、干燥、关底阀；2.2.2.从B3-MT101罐打入二氯甲烷615L（820kg）；2.2.3.投入MTZ-1：110kg；2.2.4.开液氮降温至-25~-23℃；2.2.5.开真空抽入四甲基胍44.2kg入B3-MT103计量罐，备用；2.2.6.控温不得超过-10℃，用时约20分钟由B3-MT103缓慢匀速加入四甲基胍；2.2.7.滴加完四甲基胍，控温-10±1℃反应30分钟；2.2.8.MTZ-1完全溶解后，溶液应基本透明，取样测pH值应在12~13之间，如果pH值不在12~13之间，则继续反应至此范围；2.2.9.反应结束，用液氮继续降温至-28±2℃，备用。2.3.混酐的制备2.3.1.检查B3-RE106罐是否洁净、干燥、关底阀；2.3.2.从B3-MT101罐打入二氯甲烷615L（820kg）；2.3.3.开搅拌，加入四氮唑乙酸44.8kg；2.3.4.加完开液氮将料液降温到-32~-30℃；2.3.5.开真空抽入三乙胺35.3kg入B3-MT107计量罐，备用；2.3.6.B3-RE106反应罐内温度降至-32~-30℃时，约20分钟由B3-MT107加入三乙胺，加三乙胺过程控温-32~-30℃；2.3.7.加完搅拌15分钟，继续降温至-53~-50℃；2.3.8.开真空抽入特戊酰氯42.3kg入B3-MT108计量罐；2.3.9.温度已到-53~-50℃，关液氮、开排空、用量筒加入4-甲基吡啶131ml；2.3.10.由B3-MT108计量罐30分钟匀速加入特戊酰氯，加入过程罐内温度不得超过-40℃；2.3.11.加完后，控温-40±1℃，反应90分钟；2.3.12.反应完毕，将B3-RE106罐溶解液继续降温到-48±1℃。2.4.MTZ粗品合成2.4.1.开B3-RE107罐底阀，开B3-RE106罐排空阀和进料阀，25~30分钟匀速将B3-RE107罐溶解液转入B3-RE106罐；转料过程控制B3-RE106罐温度不得超过-30℃；2.4.2.B3-RE107罐溶解液全部转入B3-RE106罐后，控温-30±1℃，反应60分钟；2.4.3.反应结束（终点判断方法、限度），准备转料水解。2.5.MTZ粗品水解2.5.1.检查B3-RE105、B3-RE104、B3-RE103罐是否洁净、干燥、关底阀；2.5.2.在B3-RE105罐中打入纯化水1060L进入，并升温至34~35℃，备用；2.5.3.当B3-RE106罐反应液反应结束后，控温至10~15℃，35~40分钟将其转入B3-RE105罐中进行水解；2.5.4.转完反应液后，用100L（130kg）二氯甲烷冲洗B3-RE106罐一并转入B3-RE105罐中，控温至10~15℃；2.5.5.开真空抽入三乙胺45kg入B3-MT104计量罐，备用；2.5.6.将B3-RE104罐加入纯化水530L，控温10~15℃，备用；2.5.7.B3-RE105罐温度已到10~15℃，控温10~15℃由B3-MT104滴加三乙胺，用时约10~15分钟调节pH值为6.0~6.1；pH调节好后，保温搅拌反应20分钟；2.5.8.反应结束后，静置20分钟，分层；将有机相转入B3-RE104罐，水相转入B3-RE103罐；2.5.9.控温10~15℃，B3-RE104罐由B3-MT105计量罐滴加三乙胺，用时10~15分钟，调节pH值为6.0~6.1；pH调节好后，保温搅拌反应20分钟；2.5.10.反应结束后，静置20分钟，分层；将有机相转入B3-RE105罐，水相留在B3-RE104罐；2.5.11.将B3-RE103罐中水相转入B3-RE104罐后，开搅拌，真空脱气，然后加入偏重亚硫酸钠2.2kg，药用炭4.4kg；2.5.12.B3-RE105罐加入纯化水265L，控温10~15℃由B3-MT104计量罐滴加三乙胺，用时5~15分钟，调节pH值为6.0~6.1；pH调节好后，保温搅拌反应20分钟；2.5.13.反应结束后，静置20分钟，分层；将有机相转入B3-ST104母液罐，水相并入B3-RE104罐，脱色30分钟。通过板框过滤器B3-PF101转入B3-RE108/B3-RE109罐，进行结晶。2.6.MTZ粗品结晶2.6.1.检查B3-RE108/B3-RE109罐是否洁净、干燥、关底阀；2.6.2.开搅拌，开B3-RE108/B3-RE109罐进料阀和排空阀，接入B3-RE104罐水解液，接完水解液后开B3-RE108/B3-RE109罐丙酮进料阀，加入丙酮170L（135kg）、加EDTA-2Na1.0kg；2.6.3.开热媒，升温至33~35℃；2.6.4.调转速高速，从盐酸计量罐B3-MT109缓慢滴加17%盐酸至析出晶体，停止加17%盐酸；2.6.5.控温33~35℃，养晶30分钟；2.6.6.调搅拌中速，40~50分钟继续缓慢滴加17%盐酸调节pH=1.3~1.5；2.6.7.结晶完毕降温0~2℃，调转速低速，养晶2~3小时，放料。2.7.离心布料2.7.1.检查B3-ST103母液罐是否装下本批母液；B3-CF101、B3-CF102、B3-CF103、B3-CF104离心机紧固件是否有松动，离心布袋是否铺好，有无破损。试运转离心机是否正常；2.7.2.启动离心机至中速，开底阀动态布料，放料阀的开度在1/3~1/2之间；2.7.3.每5分钟从母液管视筒中观察一次看是否有跑料；调整放料速度，使母液能及时排走又避免溢料；2.7.4.放料完毕，关闭放料阀，调离心机转速为高速，甩干20分钟；2.7.5.在B3-RE108/B3-RE109罐中打入纯化水800L，降温至2~8℃；2.7.6.已甩干20分钟后，将B3-RE108/B3-RE109放料阀的开度在1/3~1/2之间，调离心机转速为中速洗料，2台离心机的洗量应均匀；2.7.7.洗料完毕将离心机的转速调到高速甩干40分钟；2.7.8.在B3-RE108/B3-RE109罐中打入纯化水800L，降温至2~8℃；2.7.9.已甩干40分钟后，将B3-RE108/B3-RE109放料阀的开度在1/3~1/2之间，调离心机转速为中速洗料，2台离心机的洗量应均匀；2.7.10.洗料完毕将离心机的转速调到高速甩干60分钟；2.7.11.停机出料，称重；3.头孢替唑酸生产3.1.准备工作3.1.1.用纯化水冲洗B3-RE111反应罐和B3-RE112反应罐干净；3.2.MTZ粗品溶解3.2.1.加入730L纯化水，投入MTZ湿品；3.2.2.控温10~15℃；3.2.3.温度到10~15℃后，开始缓慢加入碳酸氢钠固体，调节pH=5.9~6.1（碳酸氢钠固体用量约为30kg）。加完碳酸氢钠固体后，开启搅拌溶解澄清；3.2.4.检查B3-RE110罐是否洁净、干燥、关底阀，加入784L纯化水，控温10~15℃。3.2.5.控温10~15℃，把B3-RE110反应罐中的纯化水一并转入到B3-RE111反应罐中，备用。3.3.洗脱液的配制3.3.1.用纯化水把B3-RE112反应罐冲洗干净。3.3.2.关好B3-RE112反应罐底阀，打开纯化水进口阀和排气阀，加入1840L纯化水。完成后，关闭纯化水进口阀，开启搅拌。3.3.3.将备好的80.5kg三水醋酸钠加入B3-RE112反应罐中，加完后，如pH值高于7.9，用少量冰醋酸调节溶液pH值为7.8~7.9。3.3.4.控温10~15℃，待用。3.4.料液过脱色柱3.4.1.检查确认脱色柱已活化或再生可以使用。3.4.2.打开脱色柱顶部的出口阀和底部的纯化水进口阀，用纯化水对脱色柱反冲30分钟。反冲结束后，关闭底部纯水进口阀，打开底部排污阀让柱子里的液面降到合适的位置（试镜画线位置），关闭排污阀。3.4.3.用纯化水把B3-RE118中转罐和B3-RE123、B3-RE124结晶罐冲洗干净。3.4.4.关好B3-RE118中转罐底阀，打开罐子的进料阀和排气阀。3.4.5.关上B3-RE111反应罐的排气阀，打开罐子底阀用氮气把罐中的料液压进脱色柱过柱。3.4.6.打开脱色柱顶部的进料阀，让料液进入柱子内，打开脱色柱底部出料阀让料液进入缓冲罐，经过过滤后进入B3-RE118中转罐。3.4.7.料液全部过柱后，加入50L纯化水经B3-RE111反应罐过柱，进入B3-RE118中转罐。关闭脱色柱的进料阀和B3-RE111反应罐底阀。然后观察柱子料液的液面，当液面到氧化铝表面以上3~5cm（试镜画线位置）时，打开脱色柱的洗脱液阀门。3.4.8.打开B3-RE112反应罐底阀，用氮气把B3-RE112反应罐配制好的洗脱液压进脱色柱内进行洗脱，保持洗脱液进、出平衡。密切注意脱色柱的运行情况和柱子的液面情况。洗脱液一并进入B3-RE118中转罐。3.4.9.洗脱液全部进脱色柱后，用50L纯化水顶洗管道一并过柱，过完关闭所有相应的阀门。观察柱子料液的液面，当液面到氧化铝表面以上3~5cm（试镜画线位置）时，洗脱结束，对柱子进行再生处理。3.5.替唑酸结晶3.5.1.B3-RE118