头颈部肿瘤的综合治疗.

头颈部肿瘤的综合治疗甘肃省人民医院放疗科头颈部肿瘤头颈部肿瘤由于其特殊的解剖学部位，复杂而多样的类型，以及患者对功能保留和生活质量的需求，使得多学科综合治疗的需求更为迫切。手术、放疗、化疗、生物靶向及生物免疫等治疗手段在头颈部肿瘤的治疗中各展所长，互为补充，共同构建最优化的治疗方案。头颈部肿瘤综合治疗专家共识中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会参照：美国癌症综合网（NationalComprehensiveCanerNetwork,NCCN）欧洲临床肿瘤学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）中华耳鼻喉头颈外科杂志,2010年7月,第45卷第7期ChinJOtorhinolaryngologyHeadNeckSurg,July2010Vol.45,No.7发病概况头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤的5%，是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤，列肿瘤相关死亡原因的第8位。罹患头颈部肿瘤的患者中，以年龄大于50岁的男性多见，值得注意的是，近10年女性的发病呈明显上升趋势。发病因素吸烟、嗜酒：是口腔、口咽、下咽及喉部癌症的共同危险因素。人乳头瘤病毒（HPV）：大约50％的口咽癌与人乳头瘤病毒感染相关。EB病毒（EBV）：目前鼻咽癌的致病因素尚未完全明确，但已有充分证据表明，EB病毒感染与鼻咽癌的发病相关。综合治疗原则T1-2、N0期患者接受单一手术或放疗都可以取得较好的疗效。Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者可手术或放疗。复发和转移的SCCHN患者一般为化疗为主，也可行放疗。鼻咽癌的治疗主要是以放疗为主。中晚期采用放化疗同步联合治疗提高患者生存率已获得共识（Ⅰa级证据）头颈部肿瘤的治疗目前，在头颈部肿瘤的治疗上，多学科综合治疗趋势明显，手术、放疗再辅以化学和生物治疗正在形成主流趋势，分子靶向及免疫治疗成为SCCHN治疗领域的研究热点。头颈部鳞癌的治疗头颈部肿瘤对患者的基本生理功能(包括咀嚼、吞咽、呼吸等)、感觉功能(包括味觉、嗅觉和听觉)、语言功能以及容貌等的影响较大，其相关治疗手段包括手术、放疗、化疗等又会在一定程度上加重这些影响。为了达到在争取肿瘤控制的同时，最大限度地保全头颈部肿瘤患者的生理功能和生活质量的目标，治疗前应有多学科的专家一起对每个病例进行综合评价，包括肿瘤的部位、分期、病理类型，肿瘤或治疗手段对功能和美容的影响，合并症的评价和处理，营养状况，对手术、放疗、化疗所带来的不良反应的评价和控制，同时还要考虑患者的经济状况、文化程度、患者的意愿及治疗后可能对患者的社会状况、心理所造成的影响等，以使患者所接受的治疗和由此带来的不良反应、并发症、功能障碍等尽可能是合理的、值得的和可接受的。不同病变的处理措施到目前为止，国内有关SCCHN(鼻咽癌除外)的大样本前瞻性随机分组临床研究报道较少，有关SCCHN治疗的原则和方法主要是根据各医院的治疗条件，并结合NCCN头颈部肿瘤临床实践指南和临床经验来进行的。早期病变(Tis—T1NO，部分他N0)：头颈部肿瘤各部位的早期病变，单纯手术和单纯放疗均可作为首选治疗手段，且疗效相近。手术方式应选择功能保全性手术。值得注意的是，这种手术方式的选择常会受到医生的经验、医院的设备和条件等因素的影响。对于喉部小灶性原位癌也可行内镜下手术切除或激光手术切除，其疗效及功能保留效果均佳。恶性肿瘤的内镜下手术应严格掌握适应证，否则将会影响疗效。放疗技术的选择应根据患者的具体情况，肿瘤部位以及本单位的治疗条件，对所使用技术的熟练程度和经验来决定。对于鼻窦肿瘤、口咽癌、鼻咽癌等较为固定或移动较小的肿瘤采用同步加量调强适形放疗(simultaneousintegratedboostintensity—modulatedradiationtherapy，SIB—IMRT)技术，在提高肿瘤局部剂量和保护周围组织及器官方面的作用已得到公认。其他部位如喉、舌根、下咽癌等采用调强适形放疗(IMRT)技术治疗时，应考虑靶区的确定及器官运动等因素。中晚期病变(Tis—T4NI-3MO，T3-4NOM0)：：大部分SCCHN确诊时已属中晚期，由于肿瘤范围广泛，单纯手术和单纯放疗均无法达到控制肿瘤的目的，而且对患者的功能和美容的影响很大。前瞻性随机分组研究显示，对于可手术切除的晚期喉癌，同步放化疗可提高保喉率和5年局部控制率¨0|。亦有Ⅱ期临床研究显示，对可手术切除的晚期喉癌、下咽癌和口咽癌，诱导化疗+同步放化疗不仅可以提高保喉率，而且可提高患者2—3年的生存率¨1。14J。虽仍需进一步的大样本Ⅲ期临床研究证实，但是这些研究也为提高晚期SCCHN的局部控制+器官功能保全治疗提供了一些积极的信息。鉴于上述临床证据，对于大部分晚期可手术切除喉癌和口咽癌病例，NCCN2010第一版推荐首选治疗方法为同步放化疗(含铂类)+挽救性手术(如有残存)；晚期下咽癌(需全喉切除)推荐首选治疗方法为诱导化疗+放疗(或同步放化疗)加或不加挽救性手术。晚期口腔癌则以手术治疗为首选，术后根据有无不良预后因素(淋巴结包膜受侵或切缘阳性)决定行术后单纯放疗或同步放化疗。国内在喉癌、下咽癌的治疗中，大部分r13喉癌，大部分他和少数，13下咽癌仍有可能做保喉手术¨孓17I，而对较晚期的口腔癌经修复术后也可保留患者的器官功能，所以对于可保喉的喉癌、下咽癌及口腔癌病例，首选肿瘤切除术+颈淋巴清扫术，术后根据有无不良预后因素而决定后续采用单纯放疗或同步放化疗。只有需要喉全切除的喉癌(33、T4a)、下咽癌(亿、，13、T4a)可首选同步放化疗，争取更多地保留喉功能。T4b喉癌、T4下咽癌患者由于局部软组织侵犯严重，同步放化疗控制病变的可能性不大，因此仍主张首选手术+术后放化疗，以减少手术并发症。总之，首选同步放化疗要有严格的适应证。晚期肿瘤术后应选择哪种治疗手段?术后影响预后的高危因素是什么?美国肿瘤放疗协会(RadiationTherapyOneologyGroup，RTOG)9501(包括口腔、口咽、喉、下咽癌)和欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC)22931Ds](包括口腔和口咽癌)的随机分组临床研究显示：对于淋巴结包膜受侵和切缘阳性的病例行同步放化疗(顺铂)可以提高生存率；而对于没有包膜受侵和切缘阴性的病例即使有多个淋巴结转移，也未观察到从同步放化疗中获益的现象。因此，美国NCCN指南将这两个研究结果作为SCCHN术后辅助治疗指征的依据。即术后病理提示有淋巴结包膜受侵或切缘不净，则术后应行同步放化疗(顺铂)，反之，则仅行单纯放疗。“不可切除的病变”目前没有权威性的定义，但NCCN指南中的说明是：不可切除的病变是指外科医生认为手术无法完全切除大体肿瘤或手术无法获得肯定的局部控制(即使术后行放疗或其他辅助治疗)的病变(即这些病变如果手术切除必将造成不可接受的并发症或后果)。典型的情况如肿瘤侵及颈椎、臂丛、颈深部肌肉或颈动脉。但是应将其与患者因不能接受手术可能带来的后遗症和功能影响而拒绝手术，患者自身的合并症无法耐受手术和已有远处转移不适宜手术区别开来。对于不可切除的病变，如果患者伴有需要经手术缓解的急诊情况如呼吸困难、出血等时，可先行手术对症治疗，之后根据具体情况再行放疗或放化同步治疗+挽救性手术。2009年发表的Meta分析纳入了87个前瞻性随机分组研究的16485例患者，其中有50个同步放化疗研究的Meta分析结果显示-I9|：晚期SCCHN放化疗综合治疗较单一局部治疗5年绝对生存获益可达4．5％，其主要贡献来自于同步放化疗，5年绝对生存获益可达6．5％，局部区域控制获益9．3％，远处转移率获益2．5％。在同步放化疗的方案中又以含顺铂的方案疗效好。因此，目前一般认为同步放化疗是晚期SCCHN的标准治疗。但是值得注意的是，Meta分析结果还显示¨9|，在同步放化疗的研究中，对放疗来讲，改变剂量分割(加速超分割和加速分割)较常规分割并未见到优势；对化疗来讲，采用多药方案较单药方案及各多药方案间的比较均未见到明显差异；仅在单药间比较时发现含顺铂的方案好于其他方案。换句话说，在同步放化疗中，进一步采用更为强烈的治疗方案并未带来生存获益，或者其优势被治疗相关的不良反应所抵消。目前，已有文献证实同步放化疗明显增加治疗的急性和晚期毒副反应，并且治疗相关死亡率达10％一15％【l8’驯；同时患者的依从性差，完成全部方案的比例低心1|。已有文献报道，在接受同步放化疗的病例中，完成预期顺铂剂量的病例其5年局部控制率和无进展生存率均明显好于未完成预期方案的病例旧J。因此，在利用同步放化疗给晚期头颈部肿瘤患者带来生存获益的同时，也要同时注意其严重的毒副反应对患者生存质量所造成的影响。国内资料显示对于部分不可切除的，或手术可能对功能和容貌造成较大影响的SCCHN，经术前放疗可提高手术切除率旧3|；对于放疗至肿瘤组织剂量(dosetissue，D，)50Gy时原发灶完全缓解或接近完全缓解的病例则不行手术治疗而行单纯放疗+挽救性手术，使部分患者的器官得以保留。国内回顾性的研究结果显示，对于分化差的SCCHN，如扁桃体低分化和未分化癌单纯放疗的5年生存率为70．1％，局部控制率为93．6％，且器官功能保留好Ⅲ1；鼻窦分化差的癌首选放疗+挽救性手术的5年生存率明显好于单纯手术或手术+放疗的综合治疗ⅢJ。但仍需进一步的大样本前瞻性对照研究证实。近年来随着分子生物学及检测技术的发展，在离体细胞、动物人移植瘤和临床的研究中都已经证实，表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的过度表达，预示着肿瘤的侵袭性、远处转移率和对放疗和化疗的抗性均增加，是目前公认的不良预后因素。目前已知SCCHN的EGFR表达率可达95％以上ⅢJ，实验研究已经证实，EGFR单抗与放疗共同使用时，可明显增加放疗的敏感性。Bonner等口刊进行的Ⅲ期临床研究比较了放疗联合同步EGFR单抗(西妥昔单抗)和单纯放疗治疗424例SCCHN的疗效。该研究的长期随诊结果显示[2瑚J：与单纯放疗相比，采用西妥昔单抗同步放疗3年局部控制率提高13％(P=0．005)，中位局部控制时间延长近10个月；5年总生存率提高9％(P=0．018)，生存期延长近20个月；并且除了痤疮样皮疹及少数过敏反应外，未明显增加放疗的不良反应。该研究的5年随访结果亚组分析显示：联合西妥昔单抗的患者中出现明显痤疮样皮疹者(2—4级)总生存率显著好于轻度或未出现皮疹者(0～1级)，生存期分别为68．8和25．6个月，风险比0．49，95％可信区间0．34～0．72，P=0．002。因此，头颈部肿瘤EGFR表达率高的这个生物学特性，使得晚期SCCHN的治疗又有了一个新的有潜力的选择——放疗与靶向药物的综合治疗。该治疗方法不仅可以提高晚期SCCHN的生存率，而且不良反应易处理和可接受。随着1999年美国的Seer癌症登记结果分析H]发现，乳头状瘤病毒(HPV)相关肿瘤病例患口咽癌的风险较非HPV相关肿瘤病例高约5倍，已有多个文献报道，在口咽癌病例标本中查找到HPVDNA，且以HPV．16毒株为主，同时发现，HPV阳性的病例对放疗或放化疗更为敏感【29洲。对于HPV阳性是否会影响对SCCHN治疗方式的选择(首选放疗或是放化疗)仍有待进一步的研究证实。复发和(或)转移SCCHN治疗对于可切除的复发SCCHN，应积极寻求根治性手术；对于不可切除的复发SCCHN，如果以往没有接受过放疗，应进行根治性放疗，并且对于较年轻(70岁)及行为状态(performencestatus，PS)评分0和1的患者应考虑放疗同期联合化疗(铂类)或靶向药物(西妥昔单抗)治疗；对于没有局部治疗(手术和放疗)指征的复发及转移SCCHN，姑息性化疗和(或)靶向治疗是主要的手段，治疗目的在于延长