套细胞淋巴瘤MCL诊治进展

套细胞淋巴瘤诊治进展套细胞淋巴瘤（MantleCellLymphoma）•起自滤泡套层中未受抗原刺激的CD5+CD23-的B细胞•肿瘤细胞由单一中小B细胞组成，缺乏母细胞•原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL31%滤泡性22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型6%周围T细胞6%边缘区B细胞MALT型5%余下各亚型均2%3%-10%625例分型统计(全国29家医院)CLL/SLL6%FL4%MALT淋巴瘤7%MCL5%DLBCL38%BL5%LBL2%PTCL8%NK/TCL9%HL9%未分类2%其它5%MCL临床特点•中老年人，中位年龄60岁•男：女=2~4：1•大多数患者诊断时即处于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴随结外播散病灶(90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高，92%)；CNS受累(复发)：4-22%；B症状50%•无标准一线及二线治疗方案–利妥昔单抗及自体造血干细胞移植改善预后；–异基因移植根治；–新的治疗策略•临床进程高度侵袭性：–5年OS27%–5年PFS11%–15%惰性患者常规治疗即长期生存•诊断•预后•治疗组织/细胞形态•组织结构：–套区生长（MantleZone）–结节状生长（Nodular）–弥漫性生长（Diffuse）•细胞形态–经典型–变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性结节状生长弥漫性生长套区生长经典型母细胞变异型多形性MCL免疫表型特征(FCM、IHC)•阳性–CCND1SOX11–CD19CD148–CD20–CD22–CD5–BCL-2–CD79–FMC-7–表面IgM和/或IgG•阴性–CD10CD200–CD23CD5CD19CD19FMC-7CD23CD19CD20CD10kappalambda套细胞淋巴瘤sIgCD5CD19FMC-7CD20CD22CD23kappaCD38lambdaZAP-70慢性淋巴细胞白血病CD19CD19CD19CD19CD148MiguetL,etal.JProteomicRes,2009,8,3346套细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病正常对照CD148PalumboGA,etal.LeukRes,2009,33:1212CD200慢性淋巴细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤CD19CD5CD200病例•M/58岁•头晕、乏力1周就诊•体检：双侧颈部、腋下淋巴结肿大，肝脾肋下未触及•血常规：WBC42×109/L，Hb46g/L，Plt67×109/L，幼稚淋巴细胞12%，成熟淋巴细胞67%，可见晚幼红细胞，Ret13%•生化：I-Bil、LDH增高•Coombs试验阳性•骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。CD22CD20CD5CD19LambdaKappaCD23FMC-7Score=4分CD5+，CD23+，CD22+dim，Lambda+dim•诊断：CLL/PL伴AIHA（RaiIV，BinetC）•依据：–浅表淋巴结肿大–外周血B淋巴细胞5×109/L，Hb100g/L，Plt100×109/L，幼稚淋巴细胞10%–Coombs试验阳性–FCM免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+，CD22+dim，Lambda+dimFISH检测t(11;14)t(11;14)阳性，R1G1Y2t(11;14)(q13;q32)染色体易位意义•t(11;14)易位后形成IGH/CCND1基因，IgH基因附近的增强子使cyclinD1过表达•套细胞淋巴瘤的诊断性指标CCND1ExcessCCND1IGH/CCND1DualColor,DualFusionProbe11q13region14q32regionCregionVregionJchain探针杂交示意图肿瘤细胞核IGH/CCND1双色双融合易位探针杂交后显示1R1G2F信号细胞核IGH/CCND1双色双融合易位探针杂交后显示2R2G信号检测探针标记颜色探针定位IGH/CCND1green/orangeIGH:14q32CCND1:11q13正常:2R/2G异常:1R/1G/2F10×40×IHC:CyclinD1男，40y；肘部肿物；IHC：CyclinD1弱阳性；所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100)FISH:21%的细胞可见融合信号；诊断：MCL10×CyclinD140×女，67y扁桃体活检2块，直径0.3CMIHC：CyclinD1弱阳性；所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100)FISH:45%的细胞可见融合信号；诊断：MCLCyclinD1表达是MCL敏感而特异的标记吗？•CyclinD1表达对MCL并非完全特异–20-30%的MM–多数毛细胞白血病阳性•微阵列研究表明CyclinD1在7%MCL中阴性，所以CyclinD1表达并非诊断MCL必不可少的条件这些病例极难诊断!•CyclinD基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分CyclinD1阴性的MCL中，可表达CyclinD2或CyclinD3，推测CyclinD2和CyclinD3的高表达在某种程度上替代了CyclinD1的功能•CyclinD1的编码基因位于11q13上，功能主要是促进细胞增殖，是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过度表达可致细胞增殖失控而恶性化•CyclinD2的编码基因位于12p13，是细胞从G1期向S期转移所必须的•CyclinD3的编码基因位于染色体6p21，正常和恶性组织中未见CyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达，前认为cyclinD3似乎不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果CyclinD基因CCND1-/t(11;14)-MCLSiebertR,etal.Blood,2006,108:1109IGK/CCND2IGH/CCND3细胞核SOX11表达在MCL诊断中的价值？Haematologica,2009,94:1555MCL细胞核表达SOX11蛋白SOX11核蛋白表达对传统MCL和惰性MCL组进一步研究，发现两者在13个基因的表达上有明显差异，SOX11为其中之一，并发现SOX11核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞计数并且长生存，相反，SOX11阳性的MCL预后较差关于SOX11和生存有异议•诊断•预后•治疗•3个SWOG临床试验(CHOP)低度恶性淋巴瘤•MCL：36/376•MCL预后较其他低度恶性淋巴瘤差FisherRI,etal.Blood,1995,85:107510年FFS10年OSGhielminiM,ZuccaM.Blood,2009,114:1469MCLDLBCLFLMZLFLIPIInternationalprognosticindex(IPI)MCL?•结外受累•分期•年龄•体能状态•LDH•母细胞变异型•Ki-67MCL预后因素•好的预后因素:65岁好的体能状态临床分期I、II正常LDH、2-MG水平低IPI积分•差的预后因素:母细胞变异型高Ki-67B症状脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平•AnalysisofKi67indicesfrom134MCLptsshowedcorrelationbetweenKi67indicesandsurvival•Analysisof304biopsyspecimensshowedKi-67indexwassignificantlyassociatedwithOS(P0.0001)butIPIwasnotKi-67与预后1.TiemannM,etal.BrJHaematol.2005;131:29-38.2.KatzenbergerT,etal.Blood.2006;107:3407.72120MosPercentSurvival1921442410%P.000110%to40%4801000257550Ki-67Index40%168965YrsPercentSurvival15105%to20%P.00121%to40%01.000.20.80.6Ki-67Index41%to60%0.461%to90%HosterE,etal.Blood.2008;111:558-565.Mantlecelllymphomainternationalprognosticindex(MIPI)MIPIscore=[0.03535Age(years)]+0.6978(ifECOG1)+[1.367log10(LDH/ULN)]+[0.9393log10(WBCcount)]LR：0.5721%IR：0.57score6.235%HR：6.244%HosterE,etal.Blood.2008;111:558-565.MIPI与MCL总生存(PALL:PS,age,LDH,leucocytecount)29月51月NRHosterE,etal.Blood.2008;111:558-565.Cominedbiologicindex(MIPIb)Combinedbiologicscore(CBS)=[0.03535Age(years)]+0.6978(ifECOG1)+[1.367log10(LDH/ULN)]+[0.9393log10(WBCcount)]+[0.2142Ki-67(%)]LR：0.57IR：0.57score6.5HR：6.5MIPIb与MCL总生存37月58月NR简化的MIPI(s-MIPI)LR：0-3IR：4-5HR：6-11MCL其他预后因素•5-基因模式–MYC(involvedincellcycleprogressionandapoptosis)–POLE2(aDNApolymerase)–RAN(translocatesproteinandRNAthroughnuclearpore)–SLC29A2(anucleosidetransporter)–TNFRSF10B(areceptorforTRAIL)HartmannE,etal.JClinOncol.2008;26:4966-4972.•诊断•预后•治疗MCL的治疗•除异基因造血干细胞移植外，对大多MCL患者没有证据显示可以治愈•目前无标准的统一的治疗方案•Hyper-CVAD或ASCT+利妥昔单抗可使患者获益•关键问题–何种治疗可以延长MCL患者的生存？–PFS(更强烈的治疗能达到)改善，是否能改善生存质量？MCL一线治疗R-CHOP40pts;noimpactofmolecularCRHowardetal.JClinOncol.2002.CHOP/R-CHOPPFSLenzetal.JClinOncol.2005.FCM/R-FCMPFSForstpointneretal.Blood.2004.R-CHOPCHOPR-FCMFCMASCTCHOP-IFNPFSDreylingetal.Blood.2005.CHOP-DHAP/ASCTPFSLefréreetal.Leukemia.2002.R-HDSPFSGiannietal.Blood.2003.R-HyperCVADMTX/ARACPFSRomagueraetal.JClinOncol.2005.ASCTIFNR-HDSCONTROLS6565StandardChemotherapyHigh-DoseorDose-DenseTherapies单中心治疗MCL生存比较研究治疗n3yrOS(%)5yrOS(%)中位OSCornell常规11186%66%85月RomangueraHyper-CVAD9782%--GantiASCT80-56%-RegimenReference(year)NORR%CRR%PFS/EFSmonths2-yrOS%COP/CVPMeusers(1989)Teodorovic(1995)Unterhat(1996)3735468460832240