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1奥美拉唑的合成研究学生姓名吴迪班级生化1303专业名称生化制药专业系部名称制药工程系指导教师杜会如提交日期2015.11.25河北化工医药职业技术学院2015年11月2引言治疗消化性溃疡病的药物根据不同作用方式分为：抑制胃酸分泌H2受体拮抗剂、胆碱受体拮抗剂、胃泌素拮抗剂、H+-K+-ATP酶抑制剂、中和胃酸抗酸药、抗胃蛋白酸、保护胃粘膜、生胃酮、溃疡隔离剂等几类。奥美拉唑属于H+-K+-ATP酶抑制剂类。这类药物可以抑制壁细胞分泌H+的最后环节H+,K+-ATP酶(质子泵)，有效地减少胃酸分泌。作用时间长，对十二指肠溃疡的治疗效果优于H2受体拮抗剂；是一种比较安全的抗溃疡药物。开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌，都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久，对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H2-受体拮抗剂快。3摘要奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于1988年上市，到1992年已65个国家和地区批准和使用,1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[1]，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病[2，对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h[3]。文介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的各种合成方法,包括缩合直接制备和硫醚氧化制备，其中国内生产主要为第二种方法。对这些方法进行评价了其优缺点。关键词:奥美拉唑;抗胃溃疡;苯并咪唑;烷基吡啶奥美拉唑41概述1.1药物名称和结构式名称：奥美拉唑（omeprazole），又名洛赛克或亚砜咪唑，安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑1.2理化性质奥美拉唑(Omeprazole,1),化学名5-甲氧基2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亚硫酰基]1H苯并咪唑，属苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃。美拉唑呈弱碱性,在pH值=7～9的条件下化学稳定性好[4]。1.3药理作用1.3.1药效学奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关.奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H一K一ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药[5]。验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五结构式：5肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。随着胃酸分泌量的明显下降，胃内pH值迅速升高，一般停药后3-4天胃酸分泌可恢复到原有水平。同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp)的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对Hp的根除率。本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的H2受体拮抗药，对用H2受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁更强，疗效更好。1.3.2药动学本药口服经小肠迅速吸收，1小时内起效，食物可延迟其吸收，但不影响吸收总量。单次给药的生物利用度约为35%，反复给药的生物利用度可达60%。本药口服后0.5-7小时血药浓度达峰值，达峰浓度为0.22-1.16mg/L，曲线下面积(AUC)为0.39-2.78(mg•h)/L。吸收入血后主要和血浆蛋白结合，其结合率为95%-96%。本药可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，达平衡后分布容积为0.19-0.48L/kg，与细胞外液相当。不易透过血-脑脊液屏障，但易透过胎盘。本药在体内完全被肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统催化而迅速氧化代谢，至少有6种代谢产物，主要有5-羟奥美拉唑、奥美拉唑砜和少量奥美拉唑硫醚。约有72%-80%的代谢物经肾脏排泄，另有18%-23%的代谢物经药单次或多次给药，其氧化代谢均存在着明显的个体差异，主要表现为某些个6体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，使原形药物消除缓慢，消除半衰期延长，AUC明显增加。2研究进展奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂，于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病，对胃酸分泌的抑制作用强，作用时间长达48h。与法莫替丁比较，在治疗消化性溃疡急性大出血方面，OPZ与大剂量法莫替丁疗效都为100%，两者均可应用;而治疗反流性食管炎，奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。3合成路线与选择（1）奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氟甲基—3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑。7这两条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如下：H3CONH1.Ac2O2.HNO3H3CONH2OCH3NO2KOH/H2OH3CONH2NO2H3CONH2NH2CS2/KOH/C2H5OHorC2H5OCS2K(9)-10)(11)12H3CONHNSH61.Zn/HCl/CH3OH2.CS2SnCl2/HCl1.Zn/HCl/CH3OH2.CS2H3CONHNSH6RNCSH3CONHOCH3NH213)H3CONHOCH3NHSHNRC2H5OHH3CONHNSH6)②①③8①4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH／C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。②4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn／HCL／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。③2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。3.22-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成①以2，3，5-三甲基吡啶（14）为原料工业上采用此路线生产奥美拉唑②以3，5-二甲基吡啶（15）为起始原料NCH3CH3H3CH2O2NCH3CH3H3COHNO3/H2SO4NCH3CH3H3CONO2CH3ONaNCH3CH3H3COOCH3Ac2ONCH3CH2OHH3COCH3SOCl2NHCH3CH2ClH3COCH3HCl14161718197NCH3H3CH2O2NCH3H3COHNO3/H2SO4NCH3H3CONO2CH3ONaNCH3H3COOCH31.(CH3)2SO42.(NH4)2S2O8NCH3H3COCH3CH2OHSOCl2NCH3H3COCH3CH2ClHCl15201879此路线与路线①相似，在2，3，5-三甲基吡啶（14）的来源得到解决后，逐渐被路线①代替。4奥美拉唑的合成奥美拉唑最早的合成专利报道于1979年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分,虽然其合成包括了许多步骤,但合成方法大致可分为两大类4.1缩合直接制备该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～120℃,取决于所用碱金属离子M和组分X溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%[6]。4.2硫醚氧化制备4.2.1路线一5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。反应温度一般在0℃～150℃,温度取决于所用溶剂的沸点,反应时间在5～12h,收率85%,再氧化得[7]此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。4.2.2路线二H3CONNHSH+NHCH3OCH3H3CCH2ClClH3CONNHSNCH3OCH3H3CH3CONNHSONCH3OCH3H3C6781NaOH/C2H5OHMCPBA102氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应[8]与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。4.2.3路线三4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应。[9]缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一。4.2.4路线四H3CONNHCl+NHCH3OCH3H3CCH2SHClH3CONNHSNCH3OCH3H3CH3CONNHSONCH3OCH3H3C212281NaOH/C2H5OHMCPBAH3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOHClH3CONNHSNCH3OCH3H3C8H3CONNHSNCH3OCH3H3C1ONalO41223115-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓盐反应。不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。5总结奥美拉唑是上世纪八十年代首个上市的质子泵抑制剂，至今药物已经具有二十多年临床治疗史，验证了其卓着的疗效和可靠的安全性。它为第一代质子泵拮抗剂。随着奥美拉唑的成功，近年来对质子泵拮抗剂的基础和临床研究又取得了巨大进展并出现了第二代第三代药品，如替那拉唑和雷贝拉唑、埃索美拉唑[10]奥美拉唑的带动下，相信随着研究的深入质