安乃近注射液处方改进及稳定性研究1

安乃近注射液处方改进及稳定性研究樊点莲山西省肿瘤医院药学部，山西太原，030013[摘要]目的：为解决安乃近注射液（2ml：0.5g）在短期内易氧化变色的现象，对原处方及配制方法加以改进。方法：将原处方中的枸橼酸钠改为亚硫酸氢钠和依地酸二钠，并选用新鲜注射用水配制，考察其稳定性。结果：新配制的注射液稳定性提高，解决了原配方易氧化变色的问题。结论：改进后处方合理、稳定性提高，产品质量安全可靠。[关键词]安乃近；稳定性；氧化变色AImprovingonthePrescriptionandAStudyontheStabilityoftheAnalginInjectionFanDianlian(ShiyaoYinHuPharmaceuticalCo.,Ltd.Shanxi,Yunchen044000,China)[Abstract]Objective:Inordertosolvetheproblemthatanalgininjectioniseasytooxidizeandchangecolourinashorttime,theoriginalprescriptionandpreparingmethodshouldbeimproved.Methods:Changedsodiumcitrateintheoriginalprescriptionintosodiumbisulfiteanddisodiumedetate,andchoosedfreshdistilledwaterasinjectioncompound.Andstudiedthestabilityofliquid.Results:TheStabilityoftheanalgininjectionisraisedandtheproblemofeasyoxidizingandcolourchangingissolved.Conclusion:Theimprovedprescriptionisreasonable,thestabilityincreases,theproductqualityissafeandreliable.[Keywords]Analgin;Thestability;Tooxidizeandchangecolour[中图分类号]R944.9[文献标识码]B安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，属于吡唑酮类化合物，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用，尤以解热作用显著[1-3]。但由于安乃近吡唑酮环上的不饱和键易被氧化，药液放置3-5小时即变为黄色，不能药用。所以安乃近溶液的稳定性，一直是人们关注的热点。但对于注射液（2ml：0.5g）的稳定性，国内外未见相关报道。笔者经反复试验，将原安乃近注射液处方及配制方法进行改进，并对其稳定性进行研究，为临床用药提供依据。解热镇痛药大多为OTC药品。主要有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、安乃近等。安乃近于1922年即在德国上市，但对其安全性争论持续不断。1998年国际医学科学组织理事会第四次会议得出的结论是：安乃近的毒副作用是过分夸大了。2001年在巴西召开的安乃近安全性评价国际会议中[4]，与会专家得出以下结论：①安乃近是一种有效的解热镇痛药；②根据有关数据推测，安乃近的危害性类似或低于其它解热镇痛药。如：乙酰氨基酚长期使用可能引起肝肾毒性反应、严重胃肠道刺激和出血性疾病。而安乃近由于作用强且持久，对凝血无影响，价格低廉，可作为一合适的替代品。③目前关于安乃近的管理措施对公众使用该药产生负面影响，并增加使用其它同类药物的危害性。虽然对以上结论仍有各种争论，但安乃近的例子表明，持续收集药物安全性资料将有可能减少一些安全、有效、经济的药物从市场上消失。这也说明，对老药进行药物监测也颇为重要。1材料与试药1.1材料安乃近粉、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、枸橼酸钠、活性炭、注射用水。1.2试药原工艺：取适量新鲜注射用水，加入枸橼酸钠，溶解后立即加入安乃近粉，搅拌至溶解，加水至全量，脱碳，灭菌。新工艺：取处方量的安乃近粉、亚硫酸氢钠和依地酸二钠溶于适量新鲜注射用水中，搅拌至溶解，加入活性炭，搅拌吸附15min，超滤脱碳，并加水至1000ml，摇匀，灌封灭菌即得。2方法与结果2.1性状依照《中国药典》2005年版（增补本)二部标准，本品应为无色至微黄色的澄明液体。2.2pH值依照《中国药典》2005年版（增补本)二部标准，本品pH范围应为5.0-7.0。2.3含量测定依照《中国药典》2005年版（增补本)二部标准，本品含量范围应为95%-105%。2.4稳定性试验新工艺留样批次分别为12031601、12031701、12031801；规格为2ml：0.5g；加速试验条件：温度为40C±2C、相对湿度为25％±5%；长期试验条件：温度为25C±2C、相对湿度为60％±10%。分别在加速1月、2月、3月、6月及长期3月、6月、9月检测药液的性状、pH、含量、可见异物和无菌，结果见表1和表2.表1加速试验结果批号时间性状pH含量可见异物无菌120316010月无色至微黄色的澄明液体6.04102.41%符合规定符合规定1月无色至微黄色的澄明液体6.05103.31%符合规定——2月无色至微黄色的澄明液体6.1099.45%符合规定——3月无色至微黄色的澄明液体6.10100.50%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体6.15100.310%符合规定符合规定120317010月无色至微黄色的澄明液体5.93103.13%符合规定符合规定1月无色至微黄色的澄明液体5.94100.51%符合规定——2月无色至微黄色的澄明液体6.00101.91%符合规定——3月无色至微黄色的澄明液体6.02103.66%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体6.09102.13%符合规定符合规定120318010月无色至微黄色的澄明液体5.98102.58%符合规定符合规定1月无色至微黄色的澄明液体5.99103.21%符合规定——2月无色至微黄色的澄明液体6.02102.30%符合规定——3月无色至微黄色的澄明液体6.03101.57%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体6.11102.36%符合规定符合规定表2长期试验结果批号时间性状pH含量可见异物无菌120316010月无色至微黄色的澄明液体6.04102.41%符合规定符合规定3月无色至微黄色的澄明液体6.05102.23%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体6.05101.45%符合规定——9月无色至微黄色的澄明液体6.06103.39%符合规定——120317010月无色至微黄色的澄明液体5.93103.13%符合规定符合规定3月无色至微黄色的澄明液体5.94102.91%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体5.95102.87%符合规定——9月无色至微黄色的澄明液体5.96103.39%符合规定——120318010月无色至微黄色的澄明液体5.98102.58%符合规定符合规定3月无色至微黄色的澄明液体5.99102.33%符合规定——6月无色至微黄色的澄明液体5.99102.98%符合规定——9月无色至微黄色的澄明液体6.00103.17%符合规定——2.5外观颜色变化取改进工艺前后样品各10支/批，比较两种处方样品加速、长期后溶液的颜色变化情况。结果见表3。表3外观变化结果样品批号加速长期0月1月2月3月6月0月1月2月3月6月原处方12031601无色微黄黄色深黄深黄无色微黄黄色黄色黄色12031701无色微黄黄色深黄深黄无色微黄黄色黄色黄色12031801无色微黄黄色深黄深黄无色微黄黄色黄色黄色改进后12031601无色微黄微黄微黄微黄无色微黄微黄微黄微黄12031701无色微黄微黄微黄微黄无色微黄微黄微黄微黄12031801无色微黄微黄微黄微黄无色微黄微黄微黄微黄3.讨论溶液的pH值与药物的氧化降解密切相关，为了提高安乃近溶液的稳定性，首先要确定溶液的pH范围。本文参照《中国药典》2010版（增补本）标准确定药液pH范围为5.0-7.0，结合实际配好的药液pH为6.0左右，所以安乃近注射液不涉及调pH这一项。根据文献报道[5]结合安乃近氧化降解的特点，选择亚硫酸氢钠做抗氧剂，依地酸二钠做络合剂，以提高安乃近溶液的稳定性。从表1-3数据可以看出，按新处方配制的2ml：0.5g规格的安乃近注射液，在40C±2C、相对湿度为25％±5%的环境下加速6个月，在25℃±2℃，RH60%±10%的环境下放置9个月，安乃近注射液的性状、含量、pH值、可见异物、无菌等均无明显变化，符合《中国药典》2010版（增补本）二部规定。与老工艺相比，溶液外观有明显改善。说明改进后工艺稳定，产品质量安全可靠。其中长期试验将继续进行。安乃近为老牌解热镇痛药，解热作用显著，剂型多样，使用方便，价格低廉，和其它解热镇痛药相比，有其自身特点。因此，目前在许多国家特别是经济欠发达地区仍有广泛市场，在我国广大农村被列为退热的首选药物普遍使用[6]。参考文献：[1]张伦.安乃近的应用、生产和市场[J].上海医药情报研究,1999,53(2):23-25.[2]张伦.安乃近后市发展有空间[J].中国制药信息,2002,18(11):36-38.[3]张伦.安乃近产销增长势头不减[N].医药经济报,2005-02-23.[4]陈妙英.解热镇痛药的再评价[J].药物不良反应杂志,2002,6:417.[5]毛世瑞,杨宏图,陶宏等.安乃近溶液稳定性研究[J].沈阳药科大学学报,2000,17(1):11-14.[6]殷丽娟,杜德清,尹进华等.安乃近结晶过程的研究[J].精细石油化工进展,2010,12(3):42-43.