对氯苯氧异丁酸(安妥明)的合成

对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成[适用对象]药物制剂专业[实验学时]20学时一、实验目的掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法。了解和掌握成盐方法，原理以及基本操作。二、实验原理1、缩合反应原理：ClOHCCH3CH3OCHCI3NaOH50~59℃ClH15％ClOCCOONaCH3CH3ClOCCOOHCH3CH32、成铝盐反应式ClOCH3CH3COOH+NaOHClOCH3CH3COONa+H2OClOCH3CH3COONa+ALCL3ClOCH3CH3COO-2ALOH+NaCL+H2O3、成钙盐反应式ClOCH3CH3COOH+NaOHClOCH3CH3COONa+H2OClOCH3CH3COONa+CaCL2ClOCH3CH3COO-2Ca三、仪器设备1、主要仪器：100ml三口烧瓶1个调速搅拌器1个、100℃温度计1个球形冷凝管1个100ml抽滤瓶1个自动电热套1个100ml烧杯1个250V调压器1个吸滤瓶1个布氏漏斗1个表面皿1个b型熔点测定管1个铁架台1个2、仪器与实验装置图回流装置熔点测试装置四、相关知识点本课程知识点综合：安妥明;【英文名】Clofibrate【类别】调节血脂及抗动脉硬化药【别名】安妥明;对氯苯氧异丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;氯苯丁酯;祛脂乙酯;心血安，氯贝丁酯【外文名】Clofibrate【性状】无色或黄色的澄清油状液体，有特臭、味辛辣而甜；遇光色变深，几不溶水。【药理作用】能抑制胆固醇和甘油三酯的合成。促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。【适应症】主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。多课程知识点综合：缩合反应condensationreaction抽滤装置两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应。在多官能团化合物的分子内部发生的类似反应则称为分子内缩合反应。缩合反应在有机化学，尤其是有机合成中应用很广。①羟醛缩合反应。为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键，从而把两个分子结合起来的反应。这些反应通常在酸或碱的催化作用下进行。一个羰基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个羰基的碳原子，从而生成新的碳-碳键。最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应：五、实验步骤（一）缩合反应1.原料规格及投药量名称规格摩尔数（重量）对氯苯酚工业0.1(12.9g)氢氧化钠C.P.0.53(21.2g)丙酮C.P.0.88(64.6ml)氯仿C.P.0.13(10.5ml)盐酸浓盐酸（36％）Q.S.(适量)2、操作方法：在装有液封搅拌和温度计（100℃）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入对氯苯酚、丙酮、开搅拌，再分次投入NaOH，充分搅拌，使NaOH混悬在反应液中，水浴上加热，至内温42℃左右，开始由滴液漏斗缓缓滴加计算量的氯仿，滴加氯仿时反应温度始终控制在42～48℃之间，不得超过50℃，加毕，稍后移去滴液漏斗，安装回流装置，在缓缓搅拌下，蒸馏回收丙酮，至反应物呈稠糊状时，从插温度计口加入热水100ml，加热至70℃使反应物全部溶解，第二次蒸馏丙酮，蒸馏丙酮完毕后，将瓶中反应物倒入250ml的烧杯中，在搅拌下用15％HCl趁热中和至PH＝2，冷却至结晶产生，进行下一步精制。（二）精制操作：将结晶液先倾去上层大部分水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶水洗涤二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽滤，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品，称重。取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml烧杯中，加入蒸馏水40ml，水浴加热至60～65℃，加10％NaOH液16ml，搅拌使溶液pH为8左右，如不到pH＝8则继续用碱液调，加活性炭0.4g，保湿15分钟，趁热抽滤，滤液调节至温度为55℃时，用18％C.P盐酸调节至pH＝2，放置冷水浴中冷却30分钟，析出沉淀，抽滤，沉淀用蒸馏水洗涤5次，每次20ml，取出沉淀，置红外灯下于50℃干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点m.p118～122℃。计算收得率。（三）安妥明TLC反应终点的判断方法：薄层层析法固定相：硅胶G展开剂：氯仿－甲醇（7：3）点样量：各10μl（对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反应液）显色：紫外UV254nm附注1.缩合反应时，所用的仪器必须事前干燥,原料必须无水，水的存在必将使收率降低。因此需用液封装置，回流冷凝管需装上CaCl2干燥管。2.缩合反应所用的催化剂必须是强碱，如固体NaOH、KOH，粒碱更好，液碱则不行。3.缩合反应的产率与反应温度很有关系，反应温度高，加热时间长，将使油状物增多，因而要控制反应温度及避免加热时间过长。4.缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反应回收丙酮时，必须尽量回收完全，否则收率降低。5.在精制时的洗涤一定为使用水、石油醚、水和甲苯交替洗涤，以除去有机和无机杂质，保证产品质量。（四）成铝盐1、原料规格及投料量名称规格摩尔数（重量）对氯苯氧异丁自制5.4g酸氢氧化钠C.P.1.5g水38ml氯化铝C.P.30g水16ml2.操作步骤：1）测对氯苯氧异丁酸的熔点对氯苯氧异丁酸的熔点为120.52℃，否则重新精制。对氯苯氧异丁酸铝的制备将3.0g结晶氯化铝置于150ml高型烧杯中，加水16.5ml，搅拌溶解，备用。如果溶液不澄清，浑浊，需过滤。先用NaOH1.46g，水38ml配成为4%的NaOH溶液，加入5.4g对氯苯氧异丁酸，搅拌溶解，备用。如果溶液不澄清，浑浊，需过滤，滤液备用。将盛有氯化铝溶液的烧杯置水浴加热，开动搅拌，当内温70~80℃时，滴入对氯苯氧异丁酸碱性溶液，立即产生白色沉淀，控制反应液pH＝3~4，加毕，搅拌保温反应半小时，趁热抽滤。沉淀物、用水洗涤，压紧抽干，置红外灯下于80℃干燥，得安妥明铝，称重，计算收得率。附注1．成铝盐时控制反应液维持在pH＝3~4，酸性过大，会产生对氯苯氧异丁酸沉淀，酸性过小（碱性）又会产生氢氧化铝沉淀，所以加入时，一定是将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，不能反过来操作。而且加入速度必须由滴液漏斗缓缓滴加，如一次加入或加入太快，会使局部反应液碱度过大，也可造成局部氢氧化铝沉淀。（五）成钙盐1.原料规格及投料量名称规格摩尔比对氯苯氧异丁酸自制15.4g氢氧化钠C.P.1.071.5g氯化钙C.P.0.572.操作步骤：将对氯苯氧异丁酸置于150ml高型烧杯中，不断搅拌下分次加入10%NaOH溶液，调节pH＝6~7，加入活性碳，于60℃搅拌退色15分钟，趁热过滤，取滤液在搅拌下于70~75℃时，滴入20%氯化钙溶液，控制反应液中性，至母液加氯化钙溶液无白色沉淀析出为止，过滤，滤液用水洗涤两次，压紧抽干，于90℃干燥，得安妥明钙，称重，计算收得率。六、实验报告要求1.认真完成实验报告，报告要用实验报告纸。2.应在理解的基础上简单扼要的书写实验原理，不提倡大段抄书。3.应结合具体的实验现象和问题进行讨论，不提倡纯理论的讨论，更不要从其它参考资料中大量抄录。4.实验报告的分数与报告的篇幅无关。七、思考题（1）缩合反应为什么要求无水操作？（2）影响缩合反应收率的主要因素是什么？（3）成铝盐时，规定将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，反过来操作行不行？为什么？（4）成铝盐时控制反应液维持在pH＝3~4，为什么？（5）成铝盐时于成钙盐之异同点。八、实验成绩评定办法主要评分点：表1项目组织纪律安全意识劳动态度卫生习惯动手能力观察能力分析问题和解决问题能力优(18—20分)不迟到、不早退，安全意识强，认真填好仪器使用记录，台面整洁，值日工作认真实验操作正确、规范、熟练，仪器设备操作标准合理仔细观察实验现象，能及时发现问题，实验数据准确，实验记录完整实验中善于发现问题，并联系理论知识解释和解决问题良(16—17分)不迟到、不早退，安全意识强，认真填好仪器记录，台面整洁，值日实验基本操作正确、规范、熟练；仪器设备操作合认真观察实验现象，测量数据较准确实验中能发现问题，在教师启发下能解决问题工作认真理中(14--15分)不迟到、不早退，安全意识较强，能填写仪器记录，台面不够整洁，值日工作较认真操作一般，没有明显的操作问题，仪器使用基本正确较认真观察实验现象．测量数据记录较完整对实验中发现的问题自己不能解决，在教师启发和帮助下能初步解决及格(12--13分)有迟到和早退现象，安全意识较弱，能填好仪器记录，台面较乱，值日工作不太认真操作一般，偶有违反操作规程，经指出后能改正，仪器使用基本正确一般的观察现象，但不仔细，出现异常现象也无动于衷，数据基本正确，记录欠条理对实验中出现的问题没有思想准备，需经教师的提醒和具体帮助能解决一般问题不及格(11分以下)迟到或早退超过三次，安全意识淡薄，不填仪器记录，多次违反操作规程，经教师指出后尚不不注意观察，涂改记录的数据对实验中出现的问题不知所措台面较乱，值日工作不认真负责改正，仪器使用不正确，造成操作事故表2项目预习报告实验报告表达能力实验结果讨论和创新能力优(36—40分)预习报告认真；实验报告文字表达通顺而准确，图表制作规范准确，文字端正，报告整洁，讨论深入数据处理和图形分析准确实验报告联系理论知识解释和解决问题，讨论认真、深入能在实验结的基础上有独见解和体会，并善于运用现代手段和方法处理数据良(32—35分)预习报告较认真；实验报告文字表达通顺而准确，图表制作较规范准确，数据处理和图形分析较准数据处理和图形分析较准确实验中能发现问题，在教师启发下能解决问题，在报告中讨论了这些问题，实验报告认真实验中有较好的见解和体会确，报告整洁、清楚中(28--31分)预习报告较认真；实验报告基本上能正确地表达实验结果和看法；报告整齐数据处理和图形分析较准确对实验中发现的问题自己不能解决，在教师启发和帮助下能初步解决；报告中有所体现，注意实验讨论，没有独到见解．体会不深刻及格(24--27分)预习报告不认真；报告基本符合要求，少数地方文不达意，数据处理和图形分析偶有不当报告中未体现实验中的问题，对实验的部分内容作简单的讨论，没有创新意识和独到见解与体会不及格(23分以下)预习报告不认真或没有报告没有条理，文字潦草，数据处理和图形分析不正确数据处理和图形分析不正确实验报告无讨论，没有独到见解和体会