基于核医学影像的药代动力学分析.

王洪凯[e-mail]基于核医学影像的药代动力学分析生物医学工程原理I自我介绍99-03本科,北京航空航天大学电子工程与信息技术03-09博士,清华大学生物医学工程，医学影像处理09-14研究员,美国加州大学洛杉矶分校分子影像，医学成像系统研究14-今副教授，大连理工大学医学影像分析，核医学影像报告内容1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其他药代动力学模型4.经典案例分析报告内容1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其他药代动力学模型4.经典案例分析1.核医学影像药代动力学简介•医学影像模式(MedicalImageModality)X-RayCTMRB-ModeUltrasoundDopplerUltrasoundPET1.核医学影像药代动力学简介•药代动力学（Pharmacokinetics）•是研究药物在动物体内的含量随时间变化规律的科学，是药理学的一种。•研究药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程。•应用在药物治疗、临床药理、分子药理、生物化学、生物药剂、分析化学、药剂、药理及毒理等多种科学领域中。•药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。1.核医学影像药代动力学简介•传统药代动力学的测量方法•血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗效、不良反应紧密相关。•尿液：反映药物经过肾脏排泄的量•粪便：反映药物经过肠道排泄的量•其它：组织分布的浓度和量1.核医学影像药代动力学简介•定量化的核医学影像为我们提供了研究药代动力学的无创方法•可在图像中测量每个器官中的药物浓度随时间变化曲线（timeactivitycurve,TAC）15s25s45s1.5min6min15min30min60min[18F]FDG在体内分布的动态PET序列影像YunfengC.et.al,IJIG,2011.1.核医学影像药代动力学简介•基于核医学影像的药代动力学分析流程注射示踪药物动态PET成像影像数据分析感兴趣区域划分血液时间活动曲线(BTAC)&组织时间活度曲线(TTAC)房室模型药代动力学参数曲线拟合参数计算1.核医学影像药代动力学简介•核医学影像药代动力学应用•神经影像分析•心脏影像分析•新药试制•小动物影像分析•肿瘤的评估与治疗•分子影像、生物信息学报告内容1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其他药代动力学模型4.经典案例分析2.房室模型原理介绍•什么是房室模型注：dC(t)/dt表示浓度随时间的变化速度K1：药物由血浆流入组织的速率系数k2：药物由组织流入血浆的速率系数血浆中药物浓度组织中药物浓度这些比率代表了药物与组织结合和分离的能力，是我们要求解的动力学参数。通过测得C0(t)和C1(t)来求解K1和k2，这是典型的求解微分方程组2.房室模型原理介绍•基础的四房室模型（1个血浆房室+3个组织房室）3-tissuecompartmentmodel(3TCM)•Tissue=Freetracer+Specificallyboundedtracer+non-specificallyboundedtracer•Free:游离在组织中的没有跟受体结合的示踪剂•No-specific:虽然与组织结合了，但是没有跟目标受体结合的示踪剂•Bound:与目标受体结合的示踪剂2.房室模型原理介绍•简化的三房室模型（1个血浆房室+2个组织房室）2-tissuecompartmentmodel(2TCM)•Free与non-specificbinding被合并成一个房室•合并的前提是free与non-specificbinding之间的交换速率足够快，二者如同一体•房室C1也被叫做non-displaceablecompartment（没有被置换药物的房室）2.房室模型原理介绍•简化的二房室模型（1个血浆房室+1个组织房室）1-tissuecompartmentmodel(1TCM)•Displaceablebinding与non-displaceablebinding被合并成一个房室•合并的前提是二者之间的交换速率足够快，如同一体2.房室模型原理介绍•房室模型中各参数的生理含义•K1•k2•k3,k4,k5,k6•VT(Distributionvolume,DV)•VND(Non-DisplaceableUptakeVolume)•BPND(BindingPotential)药物从血浆流入组织的能力药物从组织流回血浆的能力药物在不同房室之间流入流出的能力药物流动达到平衡后，组织与血浆中药物浓度的比值对于1TCM，VT=K1/k2；对于2TCM，VT=K1/k2(1+k3/k4)。针对2TCM而言VND=K1/k2，表示药物达到平衡后组织中未与受体结合的药物与血浆中药物浓度比值BPND=k3/k4，表示药物达到平衡后,组织中与受体结合的药物与未与受体结合的药物的浓度比值2.房室模型原理介绍•如何利用动态核医学影像来求解房室模型•要求解K1,k2,k3,k4,需要先测得CP(t),C1(t),C2(t)，即每个房室的时间活度曲线•CP(t)可以通过采动脉血的方式（临床上比较难实现，常用于科研）•C1(t),C2(t)咋测？•C1(t),C2(t)用动态PET影像测。以2TCM为例2.房室模型原理介绍•如何利用动态核医学影像来求解房室模型血液的分离与测量•先在分离机中分离出血浆•通过过滤或HPLC方法进一步得出血浆中未被代谢的药物比例•从血浆中未被代谢的药物比例中，进一步测量没有和血浆蛋白结合的药物比例，通常比较难测，默认假设这个比例是1•血浆中没有被代谢掉且没有与血浆蛋白结合的药物浓度才是CP(t)2.房室模型原理介绍•如何利用动态核医学影像来求解房室模型胰腺•用户在动态PET图像中勾勒各个器官的感兴趣区域（ROI，对于三维区域也叫VOI）•软件会计算每个ROI中像素值随时间变化的曲线，转化为器官中药物浓度随时间变化的曲线CT(t)•CT(t)=C1(t)+C2(t),因此在图像中没法分别测出C1(t)和C2(t)，只能测出二者之和•有了二者之和，再通过数学的方法，求解K1,k2,k3,k4基于动态图像组织时间活度曲线的提取肝脏脾脏2.房室模型原理介绍•如何利用动态核医学影像来求解房室模型具体计算过程MEMMEBECkCkCdtdCkCkkCkCdtd434321)()()()()())()(()(212112314214121tCeekktCtCekekktCBttMBttE线性时不变系统初始条件：CE(0)=0，CM(0)=0拉普拉斯变换法求解方程2/)4)((42243243221kkkkkkkk，：卷积运算)()())()(()(21432143121tCftCekkekkktCBBttT报告内容1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其他药代动力学模型4.经典案例分析3.其它药代动力学模型1.图模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）2.像素级药代动力学参数图(Pixel-wisekineticmodeling)3.其它药代动力学模型•图模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）•通过直线拟合的方式来求解动力学参数，计算过程中会画出一幅直线图(graph)，因此得名Graphicalmodel,也叫Graphicalplot。•Graphicalplot可分为Loganplot和Patlakplot两种模型。•如果药物与受体是不可逆的结合(irreversiblebinding)，则用Patlakplot。•如果药物与受体是可逆的结合(reversiblebinding)，则用Loganplot。3.其它药代动力学模型•图模型之PatlakPlot•Patlakplot用于irreversiblebinding•因为是不可逆的结合，因此组织中的药物浓度与血浆中药物浓度的累积量（即对时间的积分）成正比•测得CP(t)和CT(t)后，K和V可通过直线拟合算法求出•K反映药物被组织代谢的速率(metabolicflux)，V反映了分布容积(distributionvolume)3.其它药代动力学模型•图模型之LoganPlot•Loganplot用于reversiblebinding•因为是可逆的结合，因此组织中的药物浓度的时间积分与血浆中药物浓度的时间积分成正比•测得CP(t)和CT(t)后，K和b可通过直线拟合算法求出•K近似等于分布容积VT3.其它药代动力学模型•像素级药代动力学模型•之前的动力学参数都是以组织为单位的•能否针对每一个像素计算动力学参数，从而形成一幅“参数图”？•答案yes•有助于在更高的空间分辨率上了解动力学参数分布•每个像素就是一个ROI•便于和标准参数模板进行对比PMOD软件得到的全脑像素级Vt参数图4.PMOD软件的药代动力学分析功能与特点•像素级药代动力学模型•计算每个像素的多种药代动力学参数•比较两幅动力学参数图像报告内容1.核医学影像药代动力学简介2.房室模型原理介绍3.其他药代动力学模型4.经典案例分析4.经典案例分析•脑部影像分析•对患有多系统萎缩的老人和健康的老人分别进行123I-SPECT显像•比较仿射几何法和弹性模型法这两种方法在核磁共振的脑部配准的应用•同时研究了两种方法对胆碱能神经递质分布定量分析的影响。•图像分析过程中进行了图像配准、图谱配准，各脑区活度曲线的测量，计算RefenceTissueModel,使用PXMOD模块，求得每个像素的BPND参数4.经典案例分析•脑部影像分析•脑部MRI图像的自动三维分割•脑部标准图谱的配准•MR中ROI到PET图像中的映射•每个脑区的活度测量4.经典案例分析•阿尔兹海默病影像分析•比较了三种动态PET数据分析技术，即PMOD的PALZ模块、AD相关低代谢收敛指数（HCI）和meta分析感兴趣区平均代谢法（metaROI）在鉴别中度或轻度阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者应用中的能力。•三种分析技术的敏感度和准确性的鉴别能力相当•PMOD阿尔茨海默病分析工具没有附加需求，自动化程度高，支持更多的图像数据格式。•PMOD不仅可以实现全自动的PALZ指数计算，而且还有批处理模式，一次性自动处理大量的数据。4.经典案例分析•阿尔兹海默病影像分析•病人图像与正常人的自动配准与对比•给出每个脑区的异常分数4.经典案例分析•药物机理研究•Nature子刊文章•关于氯胺酮的抗抑郁症作用机制研究•计算了的多种药代动力学参数，包括BindingPotential,LoganPlot,k2’等•生成了像素级的Bindingpotential参数图4.经典案例分析•生物分布和放射剂量研究•关于新型转位蛋白显像剂F18-PBR06辐射剂量吸收的研究，以及评估F18-PBR06在体内是否脱氟。•骨骼内放射剂量忽略不计，胆囊壁辐射剂量最高，成为注射剂量的限制器官，一年内多次注射扫描仍可接受•进行了器官区域划分和ResidenceTime的计算4.经典案例分析•心脏影像分析•通过SPECT对111InDTPA-cNGR和99mTc-sestamibi进行双示踪剂显像，观察血管再生区域的CD13显像，用以评估治疗缺血性心脏病的药物疗效。•受试为小鼠。•111InDTPA-cNGR是作者开发的与CD13结合的药物；CD13在再生血管组织处有较强的表达。•传统示踪剂99mTc-sestamibi被用来确定灌注缺损的区域，与111InDTPA-cNGR的现象区域吻合很好。•用软件算法实现了17个心脏区域的划分，以及每个区域的平均SUV测量4.经典案例分析•小动物影像分析•SPECT成像检测18-kDatranslocatorprotein(TSPO