基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物机制的研究现状

基于肿瘤细胞信号转导的抗肿瘤药物机制的研究现状学生姓名专业学号成绩2016年1月I摘要细胞信号转导系统异常与肿瘤发生密切相关。针对信号转导通路中异常的基因或蛋白质来设计药物，以抑制细胞过度增殖或上调凋亡，成为抗肿瘤药物开发的研究重点，研究已取得一些有意义的成果。由于常规的细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也抑制其它正常的生长旺盛细胞（如上皮细胞、生殖细胞等）增殖，因此近年来抗肿瘤药物研发热点转向调节肿瘤细胞的信号转导通路——抑制其生长或促进凋亡。了解肿瘤细胞中信号通路异常及相应的药物研发状况有助于人们发现新的抗肿瘤药物。本文主要概述了目前几种研究比较深入的细胞信号转导系统异常对肿瘤发生的影响，简单介绍了它们的作用机制和相应抗肿瘤药物的药理作用。关键词：信号转导抗肿瘤药物蛋白激酶NF-κBRas蛋白IIAbstractAbnormalcellsignaltransductionsystemiscloselyrelatedtotumorigenesis.Aimingatabnormalgenesorproteinsinsignaltransductionpathwaystodesigndrugs,tocurbexcessiveproliferationofcellorincreaseapoptosis,becometheresearchemphasisofthedevelopmentofantitumoragents.Theresearchhasmadesomesignificantresults.Duetoconventionalcytotoxicdrugsatthesametimeofkillingtumorcells,alsoinhibitingthegrowthofothernormallyhealthycells(suchasepithelialcellsandreproductivecells,etc.)proliferation.Therefore,theresearchhotspotoftheantitumoragentsinrecentyearsadjuststotumorcellsignaltrans-ductionpathwaysthatinhibitsthegrowthorpromotesapoptosis.Understandingtheabnormalsignalingpathwaysofcancercellsandthestatusofthecorrespondingdrugdevelopmentcanhelppeoplediscovernewantitumoragents.Thispapersummarizesinfluenceofthecurrentdeepresearchofseveralrelativelyabnormalcellsignaltransductionsystemontumorigenesis,andintroducestheirmechanismandthepharmacologicaleffectsofcorrespondingantitumoragents.Keywords：signaltransduction;antitumoragents;proteinkinase;NF-κB;RasproteinIII目录摘要..................................................................................................................IABSTRACT....................................................................................................II第1章引言....................................................................................................1第2章生长因子受体与蛋白激酶..................................................................22.1酪氨酸蛋白激酶.............................................................................................22.2酪氨酸蛋白激酶抑制剂.................................................................................2第3章IKK/NF-ΚB信号转导通路................................................................43.1NF-ΚB的激活.................................................................................................43.2NF-ΚB抑制剂.................................................................................................4第4章RAS信号转导通路.............................................................................54.1RAS基因家族及其相关酶系在细胞生长中的活动......................................54.2RAS法尼酰基转移酶抑制剂.........................................................................6第5章总结....................................................................................................7参考文献..........................................................................................................81第1章引言癌症严重威胁着人类的生命健康，人们至今仍未全面了解癌症的致病机制。近年的研究表明，细胞信号转导与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。传统的化学治疗药物通过非特异性的阻断细胞分裂而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时也破坏了人体的正常细胞，虽然这些药物的抗肿瘤作用较强，但由于缺乏选择性，其毒副作用也较大。而靶向于肿瘤细胞特性通路的抗肿瘤药物可减少对正常细胞的毒性。随着生命科学的发展，有关肿瘤发生的生物学机制逐渐被人们认识，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)系统、IκBkinase/NF-κB(IKK/NF-κB)通路、TGF-β信号系统等多个信号转导途径形成了一个精密调控肿瘤细胞生长、分化、迁移和凋亡的复杂网络。针对肿瘤信号转导通路中关键分子研发的靶向药物的成功应用，把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段。2第2章生长因子受体与蛋白激酶细胞应答胞外因子刺激首先是通过该因子结合到细胞表面受体，触发细胞内一系列生化级联反应，从而调节靶蛋白的功能和表达。在这一连续的多步途径中，蛋白磷酸化是一种主要方式。蛋白激酶是一种能够将ATP的磷酸基团转移到蛋白上的酶，组成了癌基因产物的很大一部分，在信号转导的几个不同水平上发挥作用[1]。2.1酪氨酸蛋白激酶通过对蛋白激酶、生长因子受体和癌基因进行序列比较，确定相对保守的酪氨酸激酶催化功能域。根据这段序列，人们发现许多癌基因含有酪氨酸激酶域。正常的生长因子受体酪氨酸激酶只有当与相应的生长因子结合、形成生长因子受体的二聚体，并互相磷酸化对方后，才有活性，而很多癌基因同源产物因配基结合区的缺失或其他突变，而具有组成型激酶活性，不再受生长因子的调控。劳氏肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）的src癌基因编码一个60×103的蛋白，是发现的可磷酸化酪氨酸残基的第一种蛋白激酶。细胞内Src蛋白的第527位酪氨酸通常由于被其他酪氨酸激酶（如Csk）磷酸化，而没有活性，特定的磷酸酯酶能催化该酪氨酸脱磷酸化，从而激活Src。RSV的src基因编码的蛋白丢失了第527位酪氨酸在内的C端18个氨基酸，因此具有组成型活性。图2-1细胞Src蛋白和病毒Src蛋白的结构比较2.2酪氨酸蛋白激酶抑制剂目前已上市或临床研究的酪氨酸激酶抑制剂的结构较多，大多数都同时含有苯环和含氮杂环，这类药物可大致分为喹唑啉类、喹啉类、吲哚类、吲唑类、氨基嘧啶类、哒嗪类及芳基脲类[2]。甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，14-80）是由瑞士诺华公司研发的2-苯氨基嘧啶类的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，于2001年首次在美国上市。该产品通过竞争结合ATP位点，特异性阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化，影响细胞信号转导，抑制细胞增殖，对白血病患者的疗效优于已有的化疗方法和骨髓移3植法。图2-2甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，14-80）图2-3达沙替尼（dasatinib，14-81）图2-4尼罗替尼（nilotinib，14-82）研究已证实伊马替尼（也称Gleevec）在治疗慢性粒细胞白血病（chronicmyeloidleukemia，CML）中有显著疗效[3]，于2001年被批准用于IFN-α治疗失败的CML患者。此外，伊马替尼还具有抗干细胞因子受体c-kit和血小板源生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）受体的酪氨酸激酶活性[4]。但是在治疗中发现，一些患者逐渐出现了对伊马替尼的耐药性。针对这种耐药性，近年来人们开发了第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如达沙替尼（dasatinib，14-81）和尼罗替尼（nilotinib，14-82），在临床上可用于治疗伊马替尼不能耐受的成人慢性髓细胞和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。4第3章IKK/NF-κB信号转导通路κ基因结合核因子（nuclearfactor-κgenebinding，NF-κB）是一类普遍存在的转录因子，参与150余种基因的转录调控，可促进细胞的存活、分裂、黏附、侵袭和血管生成。3.1NF-κB的激活通常情况下NF-κB位于细胞质中，与κB结合抑制蛋白（inhibitorκ-binding，IκB）结合形成复合体。NF-κB的异常激活常导致不依赖于有丝分裂的细胞生长和异常的细胞存活。各种信号通过降解IκB的方式来活化NF-κB，活化的NF-κB进入细胞核内与DNA结合。IkB首先是在IkB激酶（IκBkinase，IKK）催化下使其的两个保守的丝氨酸残基磷酸化。IKK是由一个调节亚单位IKK-γ（也被称为NEMO）和两个催化亚单位IKK-α、IKK-β组成。接着IkB在SCF-E3泛素-蛋白酶体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解。活化的NF-κB转位到核内和与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。NF-κB可以诱导抗凋亡蛋白FLIP、Bcl-xl、XIAP以及Cox2的表达，从而增强肿瘤细胞存活和血管生成。3.2NF-κB抑制剂NF-κB的过度激活可引起多种疾病的发生，因此，针对NF-κB激活的各个环节，选择性地加以阻断，从而在病理状态下抑制NF-κB的活性成为治疗某些疾病的新靶向[5]。活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）被认为是一种细胞第二信使，参与翻译后修饰，并可调节氧化敏感