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2020/1/31医学遗传学检测2020/1/32人类基因组计划TheHumanGenomeProject2020/1/33人类基因组计划能带给我们什么?基因组信息翻译临床应用保健应用基因检测必然会成为重要的医学检查技术2020/1/34“人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息，由此发展出1000余种疾病的基因诊断技术，目前已经有700余种用于临床。其中大部分可以诊断发病率低的遗传病，但是越来越多的基因诊断技术被用于广大人群，主要用于：1.疾病相关基因变异携带者的发现2.常见疾病的遗传风险预测和提示3.指导个体化用药基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类的健康医疗产生巨大的影响。”—美国国家疾病控制中心基因检测部2020/1/35美国疾病预防控制中心美国基因检测中心北京大学医学遗传中心分子诊断：1.Prader-Willi综合征（Prader-Willisyndrome,PWS2.延髓脊髓性肌萎缩（SpinalandbulbarmuscularAtrophy,SBMA）3.镰刀状贫血（SickleCelldisease，SCD）4.脆X综合征（FragileXsyndrome）5.V因子点突变分析（FactorVdeficiency）6.脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy，SMA）7.强直性肌营养不良（MyotonicDystrophy，DM）8.脊髓小脑共济失调（SpinocerebellaAxia,SCA）9.腓骨肌萎缩症（Charcot－Marie－Toothdisease，CMT）10.脊索侧索硬化（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS）11.弗里德里西共济失调（FriedreichAtaxia，FRDA）12.齿状核红核苍白球路易斯核萎缩（Dentatorubarl-PallidoluysianAtrophy，DRPLA）13.亨廷顿（Huntingtondisease，HD）14.安吉曼综合症Angelmansyndrome,(AS)15.先天性无虹膜症(Aniridia)2020/1/38一.什么是基因？基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库，携带合成所有细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。2020/1/39十七,十八世纪普遍认为为遗传是预成的。达尔文(CharlesDarwin,1856)孟德尔(GregorMendel(1866)2020/1/310什么是人基因组?细胞细胞核染色体2020/1/311DNA与染色体结构DNA分子(chromosome)硷基ATGC2020/1/312基因2020/1/313基因组包括所有基因蛋白质2蛋白质1非编码区非编码区基因1编码区基因2编码区2020/1/31423对染色体32亿碱基对人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。2020/1/315二.基因是如何工作的？虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。2020/1/316基因通过它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。2020/1/317氨基酸Lysinesidechain20种不同的氨基酸BasicStructureofanAminoAcidGraphicRepresentationofanAminoAcidLysineCarboxylgroupAminogroup2020/1/318侧链亲水的氨基酸LysineWaterOilHistidineGlutamicacidAsparticacidArginine2020/1/319侧链亲脂肪的氨基酸AlanineWaterOilMethioninePhenylalanineProlineCysteineTryptophanLeucineGlycineValineIsoleucine2020/1/320侧链亲水和脂肪的氨基酸WaterOilSerineTyrosineAsparagineThreonineGlutamine2020/1/321蛋白质AminogroupCarboxylgroupPeptidebondAminogroupAminogroupCarboxylgroupCarboxylgroupPeptidebond2020/1/322基因到蛋白质IDNATACGCAATATGCATTAUGCGUUAUACGUAAmRNA2020/1/323基因到蛋白质II2020/1/324RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白质III2020/1/325蛋白质折叠与功能Aminoacidchaingrowsandfoldsintoa3-Dstructure.2020/1/3262020/1/327三.基因是如何引发疾病的？一个人的健康依赖于上千个蛋白质持续共同作用，在正确的地方以正确的数量一起发挥作用。2020/1/328在最近的10年中，对于人类遗传学的研究得到了长足的发展。而在疾病遗传基础方面，人类基因的理解也飞速发展。目前超过4000种疾病(例如镰刀细胞贫血症和囊性纤维性变病)被认为是具有遗传性的，并且在家族中传递。并且现在已经知道在普通条件下，如心脏病、糖尿病和多种癌症中我们基因发生的变化起到了重要作用。基因与人类健康密切相关2020/1/329疾病与基因有关许多疾病可以追溯到我们自身的基因上。单基因疾病:一个基因的异常引起的疾病，从母亲和/或者父亲那里继承的突变基因相关。多基因疾病:疾病的发生与多个基因有关，常见疾病如心血管病,糖尿病,大多数癌症,老年性痴呆等与多种基因，以及环境和基因互相作用相关。2020/1/330单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。地中海贫血(MediteraneanAnemia)亨廷顿氏病（Huntington’sDisease，HD）肌肉营养不良性萎缩（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,简称PKU）2020/1/331单基因疾病分类:AD:常染色体显性遗传AR:常染色体隐性遗传XD:X染色体显性遗传XR:X染色体隐性遗传Y-:Y连锁遗传2020/1/332多基因疾传病有一定的遗传基础和家族聚集现象，它不取决于一对基因，而是几对基因。同时，还受环境因素影响，它不遵守孟德尔遗传定律。易感性：susceptibility▪由遗传因素决定的患病的风险，在一定的环境条件下，易感性的高低可以代表易患性的高低。▪多基因病，遗传因素决定的不是疾病本身，而是这种疾病的遗传易感性。▪有遗传易感性的个体能否发病，取决于各种遗传因素和环境因素的相互作用，包括饮食、活动、有害因子等。2020/1/3331.疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果,基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变,可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。2020/1/334基因的变异每个人的基因系列基本是一样的但是每个基因有不同的形式—等位基因受累的父亲正常的母亲受累受累正常正常2020/1/335基因突变的方式:•基因上单个碱基的突变，•基因的片段的丢失和增加•拷贝数增加•染色体异常2020/1/336基因的变异是如何发生的？遗传性突变(生殖性突变)—从父母亲那里继承的获得性突变(体细胞突变)—体细胞突变在个别细胞DNA中出现2020/1/337什么是基因组的变异?人类共有序列有变异的序列多态性缺失移位插入,重复染色体2020/1/338基因突变可能产生三种后果：1.不影响编码蛋白的结构和功能2.蛋白质仍有功能，但有缺陷3.蛋白质会完全失去作用2020/1/339人类基因组的变异个体1个体2=DNA中的变异2020/1/340不造成后果的变异=不造成后果的变异2020/1/341造成后果的变异=造成后果的变异2020/1/342造成疾病的变异=VariationinDNAthatcausesharmfulchange血友病A（hemophiliaA）是凝血因子VIII缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%。2020/1/343造成潜在疾病的变异多年后=造成潜在疾病的变异2020/1/344体细胞的基因DNA序列的突变2020/1/345当基因发生突变，基因所编码的蛋白质变得不正常。某些蛋白质改变是不重要的，而其它则可能会带来严重后果。基因突变异常蛋白质2020/1/346单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异至少1%的人群绝大多数人群共有序列GtoCSNP位点变异的序列四.最常见的基因变异SNP2020/1/347单核苷酸多态性（SNP）2020/1/348为什么SNPs重要?个体1个体2=SNPvariationsinDNASNP标志基因A基因B基因ASNP可能使基因B产生变异的蛋白质分子2020/1/349编码区的SNPs–不造成蛋白质分子改变DNASNPCtoGRNACodonCUGtoCUCProteinLeucinetoLeucineNochangeinshapeLeucineLeucinemRNAGACCUGCUCCUGCUCGAG2020/1/350DNASNPAtoCRNACodonGAUtoGAGProteinAsparticacidtoGlutamicacidSlightchangeinshapeAsparticacidGlutamicacidmRNACTAGAUGAGGAUGAGCTC编码区的SNPs–造成蛋白质分子微细无害改变2020/1/351DNASNPTtoARNACodonGAUtoGUUProteinAsparticacidtoValineChangeinshapeAsparticacidValinemRNACTGAUGUUGAUGUUCAAA编码区的SNPs造成蛋白质分子有害改变－突变天(门)冬氨酸2020/1/352编码区的SNPs–细微的蛋白质变化只在某种情况下才引起疾病SmokingSwitched-ongenesPatternAManyyearslater=SNPscausinglatenteffectsPatternBManyyearslater2020/1/353SNPs对药物的反应的作用Transporter治疗乳腺癌药物AbsorptioninthebreastDruginbreasttissueMetabolismintheliverExcretioninthekidneyDrugbecomesinactiveortoxicTransportationinthebloodDruginbloodstream2020/1/354非编码区SNPs–基因的标志物GeneYSNPXGeneYSNPXGeneYSNPX2020/1/355SNP位图(S