基因药物-

基因药物治疗肿瘤细胞的新进展2015年4月基因药物治疗肿瘤细胞的新进展摘要：随着生物医学的进步，研究者们发现部分疾病是由基因缺陷所引起的，因此在治疗疾病时可以从致病基因方面入手，并开发具有高度特异性及选择性的单一靶标治疗药物。这其中肿瘤生物治疗成为继手术、放射治疗和化学治疗之后的肿瘤治疗又一新方法。肿瘤细胞基因药物疗法以DNA甲基化改变，组蛋白修饰，联合药物应用为主，但还需注意其选择性问题，此疗法近年来受到越来越多的关注。关键词：基因药物；肿瘤细胞；选择性1前言基因疗法包括细胞因子治疗、单克隆抗体治疗、基因药物治疗、小分子化合物类治疗以及细胞免疫治疗等[1]。本文将重点介绍基因药物治疗的方法。在基因组学中，表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑等，但目前普遍认为与肿瘤相关的表观基因改变主要体现在DNA甲基化和组蛋白修饰两方面。近年来，通过对肿瘤的表观基因组学研究显示，与肿瘤发生相关的基因，特别是抑癌基因存在着普遍的表观遗传修饰异常，如DNA过度甲基化、组蛋白异常去乙酰化修饰等，通过把表观修饰相关的酶或蛋白质作为肿瘤研究的靶点，出现了许多新的分子靶向药物，对这些药物的研究和开发，使肿瘤的表观基因治疗有望成为肿瘤治疗的一个新兴领域。肿瘤的表观遗传治疗包含任何针对DNA分子的修饰机制的治疗手段，可以校正导致肿瘤的表观遗传学改变。2基因药物治疗肿瘤细胞的方法2.1DNA异常甲基化状态的调节DNA甲基化在肿瘤的形成中普遍存在，DNA甲基化改变是一种可逆的表观遗传修饰，因此，DNA甲基化转移酶(DNMT)成为目前DNA去甲基化恢复抑癌基因功能的热点靶分子，通过DNMT抑制剂，可以使肿瘤中许多过甲基化的基因被重新激活。目前有多种DNMT抑制剂通过低剂量多疗程疗法，在肿瘤治疗中取得不错的疗效，但是由于DNMT抑制剂普遍缺乏特异性，可能导致基因组整体水平的过度去甲基化状态，易引起癌基因的激活。另外，核苷类药物较大的细胞毒性、反义寡核苷酸在体内的不稳定性等原因，都限制了DNMT抑制剂的临床应用，所以目前多倾向于采用长期低剂量疗法或者与其他药物同时进行联合使用[2]。2.2组蛋白异常去乙酰化的调节因DNA的组蛋白乙酰化和去乙酰化影响染色质的结构及形态变化并直接参与调节基因的表达，且该修饰是可逆的，这为肿瘤的药物治疗提供了研究的平台。目前与组蛋白异常去乙酰化修饰调节相关的抗肿瘤药物研发集中在HDACs抑制剂上。这类调节组蛋白异常去乙酰化的HDACs抑制剂在体外实验中能选择性的阻滞细胞周期、促进细胞分化、诱导细胞调亡、抑制血管生成等，同时对正常的细胞表现出相对较小的毒副作用，但这种选择性的作用机制目前尚不清楚。2.3相关药物的联合应用表观遗传的药物治疗与传统的化疗存在着明显的异同，表观遗传的药物治疗在抑制DNA甲基转移酶(DNMT)或组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的同时，也有细胞毒性作用，另外，由于表观遗传的修饰是可逆的，给药的时间和程序非常关键。此外，在肿瘤病人进行去甲基化或组蛋白乙酰化等表观遗传治疗时，肿瘤细胞对常规的化疗药物可能会比较敏感，这在动物实验中已被证实。专家们已尝试将这类药物与传统抗癌药物相结合，增强对肿瘤细胞的生长抑制作用。3基因药物治疗的选择性我国参加的从1990年起实施的“人类基因组计划”的完成，将对人体10万个基因，30亿个信息系列作出定位和结构功能的确定，可为人类将来控制例如癌瘤、高血压、糖尿病、弱智等遗传性疾病，探讨有效的基因疗法[3]。从当前的情况来看，基因药物的研究更需要关注的是选择性问题。由于各个地区、各个种族的基因有着一定的差异性，所以基因不同的人群可能无法使用相同的基因药物。暂且不说白人、黑人、黄种人之间的基因差别，就连我国南方人和北方人都存在基因差异。例如镰刀形贫血症在黄种人中发现很少，但在白人和黑人中发病率很高，原因是白人和黑人体内有一种寄生虫，治疗镰刀形贫血症的药物能使患者体内产生一种抗体，从而抵御寄生虫。因此，这种治疗镰刀形贫血症的基因药物只能给白人和黑人服用。另外，不同的生活环境也需要不同的基因药物。如人们最渴望用基因治疗的癌症，也有环境特性：肝癌在亚洲发病率较高，肺癌、胃癌、食管癌、肝癌是中国人多发的顽症，而直肠癌则是美国发病率最高的癌症。因此，环境也是研制基因药物最重要的内容之一。如果我国制药业仍然以仿制为生[4]，那么到时候，基因药物不但不能治病，反而要变成生命“杀手”，后果将会不堪设想。所以，目前也有研究指出基因药物的研发理念、策略还有待改进，主要包括以下几种：（1）对于药物靶标特异性过于重视，造成靶标逐渐失去正常功能，长此以往将会引发基因药物的毒副作用。（2）在开发单一基因药物时，无法有效调控，包括网络调控、通路调控等，因此会对药物的临床治疗效果产生一定的影响[5]。总之，要促进基因药物的发展，则应深刻反思当前的研发策略，同时根据医学领域的需要优化研发战略。4总结近年来基因药物在治疗肿瘤细胞方面有很大进展，但是距离完成以及临床试验还有一定距离，并且，基因药物的选择性问题也不能忽视，所以科学家们正在努力研究，希望中国药业不光以仿制药为主，能更多的自主开发新药，在此方面进行突破。参考文献：[1]胡国伟,张松.磁性纳米粒在生物医学方面的研究进展[J].齐鲁工业大学学报.2014,28(2):26-28[2]RobertBrownR,StrathdeeG1Epigenomicsandepigenetictherapyofcancer[J]1Trendsinmolecularmedicine,2002,(8):s432481[3]谢麟,长青．生物基因学在开发新药中的作用及基因药物的发展前景[J]．兽药与饲料添加剂,2001,(5):29-31．[4]贾军波．当前生物医学发展趋势与特征研究[J]．生物技术世界.2014,(6):93.[5]徐新喜,孙景工,吴太虎,张西正,田丰,朱孟府,杨荆泉,石梅生.军事医学科学院卫生装备及其关键技术的研究进展与发展展望[J].中国科学：生命科学,2011,(10):856-864