小儿哮喘的治疗

小儿哮喘的治疗全网发布：2012-01-2206:40发表者：李明华(访问人次：1553)本文摘自李明华教授主编《哮喘病学》——儿童哮喘一章有关小儿哮喘的免疫治疗、脱敏治疗等详见右侧的“儿童哮喘专栏”原则上将小儿哮喘常用药物分为长期控制药物、快速缓解药物和免疫治疗三大类：长期控制药物有皮质类固醇、色甘酸纳、抗过敏药物、白三烯调节剂、长效β2肾上腺素受体激动剂及缓释茶碱等；快速缓解药物常用有β2肾上腺素受体激动剂、茶碱及抗胆碱能药物，免疫治疗包括免疫调节药物和脱敏治疗。一、皮质类固醇气道炎症学说、长期抗炎治疗必要性以及皮质类固醇抗炎作用机理及效果已在本书有关章节进行了详细阐述，应用皮质类固醇治疗小儿哮喘无疑是最有效药物，关键是如何避免皮质类固醇副作用。对于长期全身应用皮质类固醇所引起副作用以及危害也已有大量论述。在皮质类固醇治疗小儿哮喘所有副作用中，诱发高血压、糖尿病、精神异常等威胁在儿童要比成人要小，但皮质类固醇对儿童丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)抑制而造成对生长发育影响要比成人更为明显，即对HPA抑制造成影响在儿童中更为重要。皮质类固醇给药途径一般有吸入、口服和静脉3种。(一)吸入皮质类固醇是小儿哮喘长期控制首选药物吸入皮质类固醇优点是药物可直接作用于气道粘膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期规律吸入才能起到控制和预防气道炎症作用。在小儿哮喘急性发作时应先吸入β2肾上腺素受体激动剂，10-20分钟后再吸入皮质类固醇。对于季节性小儿哮喘发作儿童，可在预计发作前2～4周开始持续、规则吸入皮质类固醇。儿童吸入皮质类固醇安全剂量为每日200～400μg。1．吸入皮质类固醇种类：该类药物全身不良反应较少，局部抗炎作用较强。其剂型可分3类：⑴压力定量吸入气雾剂(pMDI)：临床上最为常用剂型，所应用皮质类固醇有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松3种，其剂量互换关系见表46-6。⑵干粉吸入剂：有布地奈德都保和丙酸氟替卡松碟剂。干粉吸入剂比压力定量吸入气雾剂(pMDI)方便。⑶雾化溶液：有布地奈德悬液，经以压缩空气或高流量氧气为动力射流装置雾化吸入，对患儿吸气配合要求不高，起效较快，各年龄均可应用，适用于急性发作期治疗，亦可长期吸入用于预防性治疗，0.5～l毫克／次，每日1～2次。2．吸入疗法在小儿哮喘应用注意事项吸入疗法原理、机制、优点与成人篇章中相同，但吸入疗法对儿童困难在于喷雾和吸气“同步”太难。由于年龄关系，有些要求对较低年龄组是不可能达到，在儿科临床引进吸入疗法至今已十几年，遇到许多问题而使吸入疗法效果受到影响。以临床上常用MDI气雾剂为例进行介绍。⑴吸入方法对大年龄组可直接用MDI者，在训练患儿吸入技术时可选用带有哨子气雾剂。吸气时气量流速，经哨声能听到，声音长短及是否持续可以告诉我们患儿吸入方法是否正确，是否达到吸入所需要求。吸入方法注意点可总结成八字方针，即摇、开、呼、吸揿、屏、吐、漱。①首先要摇动气雾剂；②开盖；③呼气(尽可能呼气，最好达到补呼气)；④⑤是吸气时揿压气雾剂，这是吸入方法关键步骤，也是患儿最难掌握，主要是掌握揿压和吸气同步，患儿往往先揿压气雾剂而后吸气或已充分吸气后才揿压气雾剂，此时吸气已快完成，甚至呼气时揿压。不同步使得气雾剂喷出药物吸不进气道或很少吸入气道，大部分药雾沉积在口腔或散发在空气中；⑥屏气，尽可能屏气长一点时间，一般在十秒钟左右，使尽可能多药雾能在气道中沉积和吸收；⑦呼气要慢慢呼，使下气道气由下向上排出过程中含药雾气慢慢由下向上，再能被粘附一部分，有过敏性鼻炎患儿应从鼻腔中呼气；⑧漱口，不仅漱洗口腔，还要漱掉咽部吸附药，漱口认真可避免发生声音嘶哑及口腔霉菌感染，并减少气道外吸收，避免全身副作用。⑵学龄前儿童及部分学龄儿童应配合储雾罐（spacer)吸入如果直接使用气雾剂给学龄前儿童吸入药物往往难以达到吸入要求。可以借助储雾罐吸入来提高吸入效率。储雾罐有各式各样，临床上应用以Volmetic及吸舒为佳。Volmetic容量大，药雾雾化状态好，但屏气是否屏得好，无法直接看出。吸舒则吸得是否好，屏气屏得是否达要求，完全直观易于分辨。由于药雾是主动吸入，而不是直接向口腔内喷入，大大提高了药雾吸入比例。缺乏储雾罐或应用不达要求，吸入疗效就会受影响。最好是每按一下吸一分钟，最后吸三分钟，使药雾尽可能多吸入。⑶婴幼儿吸入问题小年龄组、特别是婴幼儿小儿哮喘，吸入就显得更为困难。必须要用单向面罩式储雾罐以扣在口、鼻外，此时婴儿哭则是大吸气。没有适合婴儿用储雾罐，则在小年龄组中开展吸入疗法是不可能。粉剂吸入仅适合于大年龄组及部分小年龄者，但也需要训练，(普米克都保、必酮蝶都有训练及检查设备及要求)以达到粉剂能很好吸入下气道。在粉剂吸入中，呼气时不能对着所吸药剂口是很重要。如把呼气呼入吸入装置口，再吸时，粉剂会被呼入水蒸气所影响，从而影响吸入效果。小儿哮喘预后与成人不全相同。但GINA中阶梯治疗，下阶梯（即降低治疗水平）一定不能心急，即吸入皮质类固醇等治疗应坚持一段时间，开始是β2-肾上腺素受体激动剂与吸入皮质类固醇同时每日2-3次配合应用。根据峰流速仪监测，病情稳定一段时间后(一般半个月或更长一点时间)，试停β2-肾上腺素受体激动剂。在吸入皮质类固醇治疗期间应密切观察临床症状和峰流速值。一般稳定三个月后减量，并维持一段时间。假如在减量期间病情有反复则应再上阶梯（即提高治疗水平）。近年来推出高浓度吸入皮质类固醇剂型如125μg/揿氟替卡松气雾剂、200μg/揿布地奈德气雾剂和250μg/揿必可酮，则维持量时只须每晚吸一揿，应用方便，但减量期间应用小剂量皮质类固醇气雾剂更有利于逐渐减量。通常情况下，粉雾剂疗效优于气雾剂，但价格也相对较高。对于病情较重或年龄已偏大小儿哮喘患儿，经济情况允许时应首选粉雾剂。吸入皮质类固醇可使原来需要早晨服用小剂量强松所谓激素依赖型小儿哮喘患儿完全停用强地松，仅吸入皮质类固醇就能很好控制病情。⑷不良反应：局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，可通过清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等减少发生。（二）全身皮质类固醇的应用1．临床应用：急性发作时病情较重，吸入高剂量激素疗效不佳患儿早期加用口服皮质类固醇可以防止病情恶化。短期口服强松1～7天，每日l～2毫克／kg(总量不超过40毫克)，分2～3次。对皮质类固醇依赖型小儿哮喘可采用隔日清晨顿服，但因长期口服强松或地塞米松副作用大，尤其是正在生长发育儿童，应尽量避免使用。对严重小儿哮喘发作(重度)应及早静脉给药，常用药物有甲基泼尼松龙1～2毫克／kg，或琥珀酸氢化可松5～10毫克／kg，每日2～3次，一般短期应用，2～5天内停药。全身用皮质类固醇如连续使用10天以上者，个宜骤然停药，应减量维持，以免复发。2．严重危象时应用：正常情况下人体内激素分泌呈现24小时周日性节律变化(circadianrhythm)，它是生物节律之一。在体内分泌激素中，促黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)血浆浓度基本上无周日节律变化，而皮质类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促皮质素释放激素(CRH)、催乳素(PRL)、生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)和胰岛素等均有明确周日节律。与小儿哮喘关系密切皮质类固醇具有典型周日节律，它接近内源性节律。使皮质类固醇分泌增多称为释放因子，抑制皮质类固醇分泌称释放抑制因子，通过这些因子可使体内皮质类固醇有时分泌，有时抑制呈周期变化。即所谓反馈控制，它是通过输入(外周靶腺激素)对输出(垂体)反馈作用来完成。凡能使垂体激素分泌增加者称正反馈；能使垂体激素分泌减少者称负反馈。皮质类固醇分泌呈明显周期节律，每日早晨醒后2小时约在8点左右是血浆皮质激素浓度处最高水平时候。它通过受体、神经起负反馈作用，使下丘脑释放抑制因子，则丘脑停止分泌ACTH，肾上腺皮质停止释放皮质类固醇。午夜至清晨2-4点时血浆皮质激素浓度是24小时内水平最低时间，此时通过受体、神经起正反馈作用使下丘脑分泌释放因子，使垂体分泌ACTH，随之肾上腺皮质释放皮质类固醇达到再次周期高峰。皮质类固醇浓度高低经过正负反馈调节使肾上腺皮质分泌功能处于工作休息交替周期状态。长期使用皮质类固醇，特别是强松，每日三次中晚间一次会抑制丘脑-垂体-肾上腺轴正反馈；肌注长效皮质类固醇会抑制HPA达3-5周甚至更长时间。长期给予全身皮质类固醇治疗会导致临床上表现柯兴氏综合症同时有医源性肾上腺皮质功能减退危险，这是最具威胁生命健康副作用，它会使患儿在应激状态或骤然停药时诱发肾上腺皮质功能危象，一旦发生如不能及时识别或延误治疗，病情会很险恶且发展迅速，常于1-2日内死亡。除表现为急性应激不良反应外，还可表现为对皮质类固醇依赖，这是小儿哮喘治疗中非常棘手问题。出现肾上腺皮质功能危象时应迅速补充皮质类固醇，一般先静推或静点琥珀酸氢化可松100毫克。根据病情及体重不同，第一次可给约200-300毫克或按2-4毫克/kg/次，每4-6小时一次计算。氢化可松与琥珀酸氢化可松皆是快速短效皮质类固醇，但前者是酒精制剂，静推或快点会引起面部及全身毛细血管扩张及兴奋似酒醉状，不如琥珀酸氢可松。较严重急性发作或小儿哮喘危重状态往往会在数小时或数十小时内发展成急性呼吸衰竭。处理也要象抢救肾上腺皮质功能危象一样必须选择起效最快皮质类固醇。琥珀酸氢化或氢化可松是国内能得到短效快速常用制剂。血浆考松浓度要快速提到100ug/L以上才能起到治疗作用。临床按2-4毫克/kg，每4-6小时一次连续给予才能达到上述有效血浆浓度而达快速治疗作用。但反复使用有水钠潴留，发生肺水肿危险。因此病情好转或稳定后应立即用中效甲基强松龙或口服强松。甲基强松龙抗炎作用比短效制剂作用强4-6倍且水钠潴留副作用较少，抢救患儿无法口服时，甲基强松龙可静推或肌注。目前国外最常用是甲基强松龙1-2毫克/kg(有时采用冲击剂量治疗可用到10毫克/kg甚至更高)，每6-8小时一次，病情稳定后逐渐减量至最低维持量或改为强松口服。因为它是中效制剂很适合维持治疗，国外认为静脉应用甲基强松龙是小儿哮喘急性发作和持续状态或抢救危象时继使用快速短效皮质类固醇后首选皮质类固醇制剂。对HPA轴影响，琥珀酸氢化可松或氢化可松因半衰期短而影响相对小，甲基强松龙与强松所产生影响相似，在以抢救生命为主时应选择短、中效对影响HPA轴较小者为宜。3．长期应用皮质类固醇治疗应如何避免对HPA轴不良因素：⑴应尽可能早期给予吸入皮质类固醇局部吸入与全身应用皮质类固醇在控制小儿哮喘疗效对比中，一是疗效比较，二是副作用比较，特别是对HPA轴有无相同抑制作用。如果有相同疗效也有相同副作用，则吸入激素就无推广价值。近年来有关这方面研究很多，大多数研究结论是小儿哮喘儿童每日吸入皮质类固醇在400ug/日以下，即使连续吸入一年半以上也并不能产生HPA轴抑制，这显示了吸入皮质类固醇治疗小儿哮喘有着明显优越性。且大多数患儿病情可以得到控制，肺通气功能可恢复至正常或平日最好水平。这个结果给小儿哮喘患儿带来了美好前景，因为小儿哮喘与成人小儿哮喘在病程上大多数是不同，由于儿童年龄小，免疫系统在发育中不断完善，大部分小儿哮喘患儿在成年前可以治愈，病程往往不会像成人那样长。儿童气道可逆性大，平滑肌肥厚、粘膜下层或弹力纤维机化、气道重建等这种成年小儿哮喘常见晚期不可逆改变在小儿哮喘中很少出现，病程不长决定着病情难以发展到该程度，及早干预、及早吸入皮质类固醇等抗炎药物可能完全改变小儿哮喘儿童预后。与成人小儿哮喘相比，小儿哮喘总预后较好。儿童吸入皮质类固醇剂量，中度小儿哮喘患儿可吸入氟替卡松、丁地去炎松或二丙酸培氯松400-600微克/日，尤其氟替卡松和丁地去炎松是局部抗炎作用较强吸入类皮质类固醇，其对生长和身高影响明显小于二丙酸培氯松，适合于儿童应用。部分吸入方法掌握不好或小儿哮喘属中度以上，病情无法在5-7日内得到控制，须全身应用皮质类固醇者宜选短期口服强松。在此过程中应尽可能采用最低维持剂量，定期尝试减量，并尽早选择合