小剂量强的松对131I治疗后Graves自身免疫变化的影响

期刊文献小剂量强的松对131I治疗后Graves自身免疫变化的影响王朝点1罗文溢史育红2顔兵成都核工业416医院，610051摘要：目的探讨小剂量皮质激素对131I治疗后Graves病自身免疫变化的影响。方法2011年3月到2011年5月于我院接受131I治疗的Graves病患者245例，其中皮质激素治疗组125例，接受口服强的松5mgbid1月，空白对照组120例，分别测定其治疗后0.5、1、2、3、6、12、18个月的TRAb水平。结果两组患者治疗前血清TRAb水平无显著性差异。两组患者TRAb水平2个月达到高峰并开始降低，l8个月后患者血清TRAb水平仍高于正常水平。治疗组TRAb开始升高时间延迟，峰值略低于对照组，1个月时TRAb水平显著低于对照组（P0.05），但其它0.5、2、3、6、18个月的TRAb水平均无显著性差异（P0.05）。结论131I治疗后给予小剂量皮质激素对于改善自身免疫活化程度作用有限，这可能与强的松剂量不够及服药时间不足有关，如何减轻131I治疗后自身免疫活化还需要近一步探讨。关键词：Graves病131I治疗促甲状腺激素受体抗体皮质激素Graves’diseaseautoimmunityactivationafterRadioactiveIodineTherapywithandwithoutlowdoseprednisoneprophylaxis.WANGZhao-dian,LUOWen-yi,SHIYu-hong.DepartmentofNuclearMedicine，416Hospital，Chengdu610051，China【Abstract】Objectives:TheaimofthestudywastoanalyzetheeffectsofsteroidsonGraves’diseaseautoimmunityafterradioiodinetherapy.Methods245casesofhyperthyroidismadministered131IforGraves’diseaseweredividedintotwogroups:thefirstgroupacceptedprednisone5mgbid1months,125patientsincluded;thesecondgroupasblankcontrolwithoutsteroidsintervention,120patientsincluded.TheTRAbwereevaluated0.5m,1m,2m,3m,6m,12m,18mafterradioiodinetherapyseperately.ResultsAfterRAI,thelevelofTRAbincreasedsignificantly,culminatedin2manddecreasedsubsequentlyandstillhigherthannormalvalueuntil18minbothgroups.Exceptfor0.5mand1m,theTRAblevelweren’tsignificantdifferentbetweenthesetwogroupsbeforeandafterRAI,thoughprednisoneseemedtodelayedanddecreasedtheTRAbsummitafterRAI.ConclusionLowdoseprednisonedidn’timprovetheexacerbationofthyroidautoimmunitysignificantlyafterradioiodinetherapy,moreresearchisnecessary.【KeyWords】Graves’disease；131Itreatment；TRAb；PrednisoneGraves病是常见的自身免疫性甲状腺疾病，其主要病因是体内产生了针对甲状腺滤泡膜上促甲状腺激素受体的自身抗体—促甲状腺激素受体抗体(thyrotropinReceptorantibody，1作者：王朝点，男，[e-mail]，电话[phone]。2通讯作者：史育红，女，副主任医师，电话[phone]，[e-mail]。四川省卫生厅项目（2010100183）期刊文献TRAb)[1]。Graves病患者的TRAb阳性率很高，可达80％~90％，尤其是未经治疗的Graves病患者，其TRAb阳性率可高达95％。血清TRAb测定可以作为Graves病的诊断、判断疗效、预测复发的良好指标。131I治疗Graves病已有70多年的历史，并已得到国内外广泛认可。但研究发现，与ATD治疗相比，131I治疗后可导致TRAb水平显著增加，部分Graves眼病患者症状加重或出现新发突眼，说明131I治疗后患者自身免疫反应可能加剧，高水平的TRAb也不利于生育期妇女的备孕，因此本文以血清TRAb水平为自身免疫指标，探讨预防性使用小剂量皮质激素是否能够改善131I治疗后自身免疫活化的程度。1资料与方法1.1研究对象：2011年3月到2011年5月我院核医学科就诊的新发、连续Graves病患者，根据就诊单双日分为皮质激素治疗组和对照组。排除标准：因其他原因未行131I治疗者，3个月内使用激素或其他免疫抑制剂，其他原因不适合皮质激素治疗者，不愿参加随访者。1.2研究方法：1.2.1甲状腺功能测定，西门子公司ADVIAcentaurXPimmunoassaysystem全自动化学发光免疫分析仪及西门子公司提供专用药盒。FT4参考值范围为11.48～23.22pmol/L，FT3为3.5～6.5pmol/L，TSH为0.35～5.5mIU/L。1.2.2TRAb测定：用带有分离胶的试管于清晨空腹采集各组病例静脉血，待血液完全凝固后离心分出血清，于当日采用电化学发光分析法完成标本测定。所用试剂为Roche试剂，定标液和质控品为与之配套试剂，在E170上全自动完成标本测定,TRAb(1.75IU/ml)。此方法的测定范围为0.3～400，因此对≤0.3IU/L以0.3IU/L计，≥400IU/L按400IU/L计。1.2.3131I治疗GD：所有患者按照临床诊疗指南采用131I口服治疗[2]。根据24h最高摄131I率、甲状腺质量、病程长短、年龄等因素确定131I治疗剂量。对于心动过速的患者可给予β受体阻滞剂控制心率。治疗组当天开始给予强的松5mgbid，连续1月。1.2.4患者随访及疗效判断：131I治疗后0.5、1、2、3、6、12、18个月复查TRAb及甲状腺功能。甲减患者应给予左甲状腺素钠替代治疗。1.3所有资料输入MedCalc9.3.9.0软件包进行统计分析。所有计量数据采用xs表示，组内治疗前后比较采用t检验，组间比较采用非参数Mann-Whitney’sU检验。计数资料用Fisher精确概率检验。以P0.05为差异有统计学意义。2.结果2.1两组病人年龄、男女比、病程、甲状腺质量、131I服药量等无显著差异（P0.05）。皮质激素治疗组无因不良反应停药者。期刊文献2.2TRAb水平：131I治疗前两组患者的TRAb水平无显著性差异（P0.05）。131I治疗后两组患者TRAb变化规律略有不同：治疗组1个月时TRAb水平无上升甚至略低于治疗前，治疗后2.0月TRAb水平显著升高（P0.05），对照组在0.5月TRAb即开始上升，1个月时明显高于治疗前（P0.05），2个月以后两组患者TRAb具有相似的变化规律即2个月达到高峰并开始逐步降低，12个月低于治疗前水平，18个月仍高于正常值水平；对比分析两组患者131I治疗后不同时间段的TRAb水平，除0.5和1个月时治疗组显著低于对照组外（P0.05），其他0.5、2、3、6、12和18个月，治疗组的TRAb水平均略低于对照组，但差异无统计学意义（PO．05)。结果见表1。表1131I治疗Graves病两组患者不同时间血清TRAb结果（xs，IU/mL）时间组别0月0.5月1月2月3月6月12月18月治疗组32.9±7.329.8±6.627.4±8.6123.8±9997.6±112.778.6±68.213.8±10.48.8±6.5对照组30.9±6.833.5±4952±40.8144±100.8112.8±10382.3±70.316.2±11.89.9±7.3讨论目前治疗Graves病的方法主要包括抗甲状腺药物治疗、外科手术及131I放射治疗，其中，131I治疗方法因简便、经济、安全、治愈率高而复发率低的优势，被越来越多的Graves病患者采用。131I被甲状腺组织主动摄取后衰变并放出β射线，由于其在组织内的平均射程为0.48mm，因此几乎完全被甲状腺组织吸收，病变甲状腺组织受到B射线的集中照射而破坏，从而使甲状腺激素的合成减少，达到治疗Graves病的目的。TRAb包括刺激型和抑制型两种类型，其中刺激型TRAb与Graves病关系密切，是导致Graves病发生、发展及复发的主要原因[3]，目前普遍采用TRAb来代替刺激型TRAb。TRAb的作用在于：①模拟TSH的作用，与甲状腺细胞膜上的受体结合，并激活cAMP信号系统，从而导致甲状腺激素的合成和分泌增加；②促进甲状腺细胞生长而使甲状腺肿大；③抑制Fas(一种细胞凋亡相关蛋白)在甲状腺上皮细胞上的表达，使Fas与Fas配体结合所引起的甲状腺上皮细胞上的表达受到抑制，导致甲状腺肿大[4]。本研究采用电化学发光分析法测定TRAb水平，131I治疗前初诊Graves病患者的TRAb阳性率为94.5％，与文献报道的75％～96％相符[6]。由表1显示，TRAb水平在治疗2个月后明显升高，达到最高值，明显高于治疗前，表明131I治疗2个月左右是Graves病患者免期刊文献疫反应的高峰期。TRAb的这种一过性增高被认为是131I治疗后TSH受体分子从被破坏的甲状腺滤泡细胞中释放入血，加重自身免疫反应所致，与文献报道相符[7]。在131I治疗6个月后，其免疫反应开始缓解，随着131I作用的逐渐消失，甲状腺组织修复，自身抗原释放减少，同时131I也破坏了甲状腺内激活的T淋巴细胞，使TRAb的产生逐渐减少，与文献报道相符[8]。131I治疗12个月后，TRAb水平开始明显降低，说明Graves病患者经131I治疗1年后是免疫缓解期。因此131I治疗能够迅速解除GD患者的甲亢状态，但随后有一个长达1年左右的TRAb水平高峰，TRAb的消失是一个逐渐降低、时间较长的过程，自身免疫正常仍需要相当长时间，由于母体产生的TSH受体刺激性自身抗体能够通过胎盘，它们对胎儿甲状腺的刺激作用却不能通过ATD来拮抗，对于积极备孕的生育期妇女可能提高了继发性胎儿甲亢的风险。另外131I治疗后的TRAb高峰是否可能导致新发GD眶周病或原有TAO加重尚无定论。有鉴于此，如何降低131I治疗后的TRAb高峰是许多学者研究的热点。多数学者尝试采用治疗前后给予ATD治疗，通过TSH受体自身免疫部分缓解来降低治疗后的TRAb高峰。早期学者研究表明131I治疗前ATD治疗可以降低TRAb高峰，而香港学者KungAW认为治疗后给予ATD无益于TRAb峰值的降低[9]，AndardeVA报道不管131I治疗前是否给予ATD治疗，治疗后1年TRAb始终高于正常值[10]。本研究从抑制自身免疫着手，给予治疗组小剂量强的松治疗1月，发现与对照组相比，强的松治疗组的TRAb高峰出现延迟、峰值降低，其中131I治疗后0.5月和1月的结果具有显著性差异，治疗组低于对照组，但可能由于强的松的剂量较小、疗程不足，尽管131I治疗1个月以后治疗组仍略低于对照组，但已不具有统计学意义。综上所述，本研究表明131I治疗后有长达一年的TRAb高峰，这可能是由于自身抗原的释放、自身免疫活动性显著升高，给予强的松5mgbid1月可以短时间、部分缓解自身免疫