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处于临床研究阶段的PD1或PDL1抑制剂2014-12-02|来源：中国医药报默克pembrolizumab成首例在美国获批的PD1单抗经过了短暂但显著有效的临床试验，第一款备受瞩目的程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抑制剂被批准进入美国药品市场。2014年9月4日，美国食品药品管理局（FDA）批准默克公司的pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。支持此次获批的证据是一项基于173例黑色素瘤患者的非对照Ⅰ期临床试验，在这个试验中pembrolizumab使24%的黑色素瘤患者体内的肿瘤大小出现缩小，效果至少持续1.4~8.5个月。这种免疫疗法类似之前上市的百时美施贵宝的CTLA4（细胞毒性T细胞抗原-4）抑制剂ipilimumab，主要作用是对抗T细胞免疫监视的抑制作用，从而杀死肿瘤细胞。一些分析师预测，像pembrolizumab这样的免疫疗法上市后的销售额会达到300亿美元，然而事实远不是如此。首先默克的pembrolizumab被批准的适应证很窄，是一个新的治疗选择。默克也在致力于证明本品其他方面的适应证，在美国还在进行非小细胞癌的Ⅲ期临床试验以及肾细胞癌的Ⅱ期临床试验。免疫疗法领域的另一个领导者百时美施贵宝的PD1抑制剂nivolumab率先在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤，目前也计划向FDA提交上市申请。此外，nivolumab打算同时向FDA提交非小细胞肺癌适应证的上市申请，而其治疗肾细胞癌的Ⅲ期临床正在进行中。罗氏和阿斯利康也在奋力研究PD1抑制剂，产品已经进入Ⅲ期临床，主要治疗非小细胞肺癌。而PD1抑制剂类免疫疗法的最终结果将是这些药物与其他药物的联合使用。PD1抑制剂和PDL1抑制剂正在进行与其他一系列药物联用的临床试验，包括ipilimumab和41BB配体受体抑制剂（即CD137受体）。目前处于临床阶段的PD1或PDL1抑制剂包括：Nivolumab：本品是一种PD1抑制剂，由Ono研发，后与百时美施贵宝合作开发，目前已在日本上市，适应证是黑色素瘤，而其在美国提交上市申请的适应证为非小细胞肺癌。此外，本品处于Ⅲ期临床中的适应证还包括肾细胞癌。RG7446：本品是罗氏研发的一种PDL1抑制剂，PDL1是PD1的其中一种配体（另一种是PDL2），PDL1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs），活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。PDL1抑制剂与PD1抑制剂不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。RG7446目前最高研发状态处于Ⅲ期临床，用于治疗非小细胞肺癌，此外还有对于肾癌的治疗处于Ⅱ期临床。Durvalumab：本品是由阿斯利康研发的一种PDL1抑制剂，目前最高研发状态处于Ⅲ期临床，用于治疗非小细胞肺癌，该药对于黑色素瘤的治疗处于Ⅰ期临床阶段。Pidilizumab：本品是由CureTech研发的靶向针对PD1的人类源性的IgG-1κ重组单克隆抗体。目前最高研发状态处于Ⅱ期临床阶段，拟适应证包括大B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤。MSB0010718C：本品是由百时美施贵宝研发的一种PDL1抑制剂，目前处于Ⅰ期临床阶段，正在进行的适应证包括乳腺癌、结肠癌、肾癌等。AMP-514：本品是由Amplimmune研发的一种PD1抑制剂，后来阿斯利康花费5亿美元收购该公司，目前这款单抗属于阿斯利康。AMP-514目前处于Ⅰ期临床阶段，计划进行的临床适应证包括晚期恶性肿瘤和不确定的实体肿瘤。AMP-224：本品是由Amplimmune研制的一种PD1抑制剂，其在英国授权给葛兰素史克，目前处于Ⅰ期临床，临床适应证主要是晚期肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤，以及不确定的实体肿瘤等。值得一提的是AMP-224和AMP-514均来自Amplimmune公司的IMT-C平台，这也是阿斯利康收购该公司的主要原因。(本文由咸达数据提供)