复发鼻咽癌的诊治

2020/1/31中山大学肿瘤防治中心放疗科韩非2020/1/32概况•鼻咽癌经过及时合理的根治性放疗或/和规范的综合治疗，仍会出现鼻咽局部和/或颈淋巴结引流区域的肿瘤复发•局部复发：首程治疗后，约10%~36%•再治疗：肿瘤控制与生存质量均差2020/1/33病因2020/1/34生物学因素临床因素治疗因素其他因素2020/1/35生物学因素•肿瘤克隆源细胞群的不敏感性•乏氧细胞比例•检测–DNA倍体、SF2、DNA－PK、P53、微核率•处理–放射增敏剂：MISO、希美纳、基因治疗、光敏剂、化疗药物2020/1/36临床因素•肿瘤体积与临床分期–每增加1cm3，局部失败几率增加1%•感染坏死•病理类型•肿瘤血供：贫血、瘤床、既往治疗•基础疾病•年龄2020/1/37治疗因素•计划设计–剂量不足–靶区覆盖不足–颅底、咽后•系统误差与随机误差•总时间延长–延长1、2、3周，局控率下降14%、26%和35%，延长达3周以上者，即使增加总剂量也难补救2020/1/38颅底剂量不足•剂量下降8-11%•主要部位–蝶骨基底–斜坡–岩尖–破裂孔–卵圆孔2020/1/39其他因素•诊断时年龄＞40岁•未采用MR分期者•鼻腔侵犯•咽旁间隙侵犯•椎前肌侵犯•治疗前血清LDH≥410U/L•治疗前血红蛋白＜130g/L者•不明因素2020/1/310诊断2020/1/311复发鼻咽癌诊断中应注意的几个问题•病理活检仍是金标准，无法取得病理可结合影像学与病毒血清学诊断，但需慎重•MRI–鉴别复发与放射性纤维化有明显的优势–Fujü报道诊断NPC放疗后复发:CT、MRI假阳性率分别为71%和17%–颅底骨质的MR动态增强扫描可以很好地鉴别放疗后复发和骨质的放疗后改变•FDG-PET–敏感性、特异性和准确性均明显高于CT和SPECT的检出率–放疗刚结束时，PET-CT的假阳性率明显升高–合适的时间应在放疗结束3m以后2020/1/312男，63岁，NPC放疗后5年，左头痛半年2020/1/313MR动态增强扫描：鼻甲和正常斜坡2020/1/314MR动态增强扫描：鼻甲、健侧岩尖与患侧岩尖2020/1/315临床特点治疗方法预后因素2020/1/3162020/1/317年龄与性别•年龄–年龄与原发者相差不大：中位年龄为45岁•性别–男女性别比则略高于原发鼻咽癌•一组2610例的资料复发者男女比为5.32:1，而同期的原发者为2.98:12020/1/318病理类型•在高发区，仍以WHOIII型为主，但WHOI型和II型的比例较原发者有所增高2020/1/319原临床分期•随着临床分期提高，复发的机会增加–T分期晚者复发时间较早，T分期早者较晚–T1－4期患者的5年局部复发率分别为7.6%，12.9%，24.1%和41.3%；N0－3期患者区域复发率分别达到2.3%，7.5%，12.0%和43.6%（中大肿瘤医院）•香港Lee报告原T1期平均复发时间为38个月，而T4期9个月•原T早期病例复发时间较迟者（如10年以上者），不排除新发癌的可能2020/1/320复发类型•鼻咽局部颈淋巴结同时复发4.41.818.63.42.3125024681012广州（934）北京（905）香港（2687）鼻咽复发颈部复发同时复发2020/1/321复发部位•上部：鼻咽顶壁、颅底、蝶窦和海绵窦等，占60%以上•后部：后壁、颈动脉鞘区和后颅窝，占20％左右•前部：鼻腔、筛窦、眼眶、翼腭窝、翼突基底部和上颌窦等，约占15％–其中以翼腭窝和翼突基底部较为常见魏宝清.浙江肿瘤,1995,1(4):201-203.2020/1/322间隔时间•复发确诊距离首次确诊的间隔时间大多在3年之内（约65%~85%）•237例资料显示，平均复发时间为3年10个月–复发间隔时间1年者为20.3%–1～2年者为27.0%–2～5年者为32.5%–5～10年者为12.2%–10年以后才复发者只有8.0%•资料来源：中山大学肿瘤医院1999～2000年2020/1/323与远处转移的关系•复发鼻咽癌容易发生远处转移–可能是疾病发展到晚期的一个征象•Kwong：1301例–无复发815例，5年远处转移率为29.4%–出现复发486例，5年远处转移率高达40.7%KwongDL,etal.IJROBP,1994,30(5):1029-1036.2020/1/3242020/1/325放射治疗手术治疗化学治疗物理治疗中医药治疗生物治疗2020/1/326手术治疗•病例选择性较强–King：31例rT1-3，9例切缘见癌•rT1的病例可选择手术治疗•rT2的病例手术后应加用放疗•单个颈淋巴结复发者，首选手术切除KingWW,etal.HeadandNeck,2000,22(3):215-222.2020/1/327化学治疗（一）•目的–减轻肿瘤负荷–延长再程放疗间隔时间–希望控制远处转移•疗效–尚未明确–Chang:未提高生存率–首程未用过化疗者，复发后给予顺铂为基础的联合化疗有一定的疗效2020/1/328化学治疗（二）•Poon的方案–单药DDP同期化疗2~3程，放疗结束后以DDP+5-FU联合方案化疗3~4程治疗–第一次复发28例，第二次复发7例–III、IV期者占57％–CR和PR者各29％–5年总生存率26％–无进展生存率15％。•今后应寻找更有效的化疗药物、化疗方案来综合复发鼻咽癌的IMRTPoonD,etal.IJROBP,2004,59(5):1312-1318.2020/1/329光动力学治疗(photo-dynamictherapy,PDT)•PDT适用于表浅的病灶，疗效依赖于光敏剂的选择•中山大学肿瘤医院用氩离子激光泵浦染料激光作光源和血卟啉衍生物作光敏剂治疗120例复发鼻咽癌–近期显著有效率达89.5%–5年生存率仅有25.4%•新的光敏剂－Phontofrin纯度更高，疗效更好2020/1/330中医药、微波、生物靶向治疗•疗效不确定•复发率高•靶向治疗–头颈复发肿瘤中少数病例2020/1/3312020/1/332原则•尽可能保护重要器官组织•总剂量60～70Gy•体积大者姑息放疗•可结合诱导和同期化疗2020/1/333常规外照射(CRT)•双耳前野为主，辅以鼻前野、眶下野、颅底野、耳后野等小野•缺点–为了避免或减少脑干、脊髓受量，可能会造成向后剂量偏低–颞颌关节、下颌骨、腮腺、视神经和颞叶等重要器官无法避开再次高剂量照射–复发鼻咽癌常规外照射再程放疗的生存率较低，放射性损伤较严重2020/1/3342020/1/3352020/1/336CRT治疗结果作者年份例数3年生存率(%)严重损伤(%)Kösüz20044139(S2)27例再复发重度口干（51.2）听力丧失（43.9）章真199811353.5曹卡加19987035.7放脑（14.3）张口困难(52.2)Hwang19987438（EBRT）60（＋Branchy）粘膜坏死（11.1）张口困难（11.1）2020/1/337近距离治疗(一)•单纯后装治疗适用于局限于鼻咽腔的小体积病灶，且鼻咽粘膜浸润深度为1cm左右•体积较大者可选用外照射＋后装治疗•LAW：118例rT1和rT2a–单纯后装治疗，5年OS和LCR分别达到61.3%和85%–主要并发症达46.9%，鼻咽坏死的头痛、颞叶坏死和颅神经麻痹以及寰椎脱位–病灶位于咽鼓管前唇、鼻中隔中下1/3处和粘膜浸润深度1cm者不适宜后装治疗LawSCK,etal.IJROBP,2002,54(4):1095-1113.2020/1/338近距离治疗（二）•放射源选择:–Hall:13例低剂量率和5例高剂量率治疗，5年OS为33.5%，LCR为31.5%–高剂量率组40%以上发生3级以上晚期并发症，包括放射性骨坏死、口鼻瘘和视觉损伤，而低剂量率组该比例为0•组织间插植:–Kwong用金粒子(Au198)插植60Gy治疗第一次复发的鼻咽癌53例，第二次复发的8例，5年LCR分别为62.7%和23.4%，5年OS为53.6%和42.9%，–主要并发症为软腭瘘管和插植部位粘膜放射性坏死。2020/1/339立体定向放射治疗•分为分次立体定向放射治疗(SRT)和立体定向放射手术(SRS)•SRT更符合肿瘤放射生物学原理和体现放射物理学优势，可作为单独的治疗模式•SRT要求肿瘤体积不宜过大•需勾画GTV，计划设计常以60～90%的等剂量曲线包绕GTV，一般每次6～8Gy，每周1～2次为宜2020/1/340立体定向放疗结果作者年份例数3年生存率(%)严重损伤吴少雄20075642.9严重损伤25%鼻咽坏死7%Chua20031886（2年）颞叶坏死1例钟军20031332.3大出血3例崔书祥20011832.3大出血5例肖建平200018大出血6例41.72020/1/341三维适形放疗（3D-CRT）•通过不同入射角度采用多野照射•照射靶区在三维方向上与靶区一致，从而使靶区剂量分布更合理•Zheng：86例，rT3和rT4病例占51%，中位剂量68Gy–5年LCR和OS达到71%和40%–死因主要为鼻咽出血和感染•Li：外照射＋3D-CRT，36例–外照射54Gy后，追加剂量16～24Gy–3年无复发生存率达45%，OS65%–11例（31%）出现后组颅神经损伤2020/1/3422020/1/343调强放疗（IMRT）•具有同时给予肿瘤靶区和周围重要器官不同强度的照射•在提高肿瘤剂量，降低正常敏感器官受量有更大的优势•Lu：率先在报道了复发鼻咽癌全程IMRT的过程和初步疗效，局控率非常令人满意，放疗急性反应也可耐受，晚期反应还有待观察•Chua的资料也证实这一技术在复发鼻咽癌放疗中重要作用2020/1/344239例IMRT治疗结果•性别：男182：女57＝3.20：1•年龄：中位46yr（21～77）•病理：WHOIII占72.8%•再分期：III期29.7%，IV期46.4%•复发间隔时间：25ms(6～248)•首程放疗剂量：70Gy（60～82）2020/1/345靶区勾画与处方剂量•GTV：影像所见–60～70Gy/27～34fx•CTV:GTV外1～1.5cm，包括整个鼻咽腔，后扩0.3～0.5cm–50～60Gy/27～34fx•勾画重要器官2020/1/346剂量分布2020/1/347临床结果•平均随访26.5ms(1-93)•22pts再次复发•31pts远处转移•0/39pts颈淋巴结复发•死亡101例•5yrOS,LPF,DMF、DFS分别为44.60%,82.34%,79.14%、40.13%2020/1/348年龄与OSP=0.00402020/1/349复发时间与OSP=0.86052020/1/350T分期与OSP=0.03282020/1/351N分期与OSP=0.00702020/1/352临床分期与OSP=0.01122020/1/353肿瘤体积与OSP=0.00002020/1/354肿瘤平均剂量与OSP=0.04452020/1/355分次剂量与OSP=0.00442020/1/356不同总剂量与分次剂量和OS2020/1/357化疗与OSP=0.90932020/1/358MultivariateanalysisofOS,DFS,andDMF2020/1/359毒性反应•急性反应–19例出现严重急性反应–常见为粘膜炎和中耳炎•晚期反应–放脑42–张口困难48–严重下降听力74–粘膜坏死出现822020/1/360放疗后坏死左隐窝溃疡形成2020/1/361再程放疗后的并发症及处理2020/1/362张口困难•预防为主，一旦发生难以逆转•张口锻炼，治疗中开始2020/1/363听力损伤•慢性中耳炎：置管•安装助听器2020/1/364鼻甲粘连•冲鼻•滴鼻•手术治疗2020/1/365放射性脑损伤•脱水•激素治疗•脑细胞营养素•扩血管治疗•大剂量维生素：VitC、VitE•高压氧舱2020/1/366放射性鼻