复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病204例经验总结

复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病204例经验总结治疗研究上造诣较深，其以攻驱毒邪理论指导组方研制成的复方黄黛片，治疗APL取得了良好的疗效。1资料与方法1.1病例情况1.1.1一般情况1988年7月至2005年1月中国人民解放军大连第210医院中医血液科收治住院的患者204例，外周血象及骨髓象检查均符合1985年法美英协作组提出的急性白血病诊断标准分类标准中的急性非淋巴细胞白血病M3型（acutemyelocyticleukemia）诊断标准［1］。其中男性115例，女性89例。年龄5～72岁，中位年龄32.5岁。1.1.2入院前治疗情况初次治疗的患者161例，再次治疗的患者43例。再次治疗的患者中经化疗方案或全反维甲酸（all）治疗后未获得完全缓解（completeremission,CR）者24例，经化疗或ATRA治疗获得CR后又复发的患者19例。1.1.3入院时并发症患者入院时多伴有不同程度的感染与出血倾向，伴有DIC者24例，脑脊液检查异常者12例。骨髓象检查早幼粒细胞比例为（76.44±17.05）%。1.2治疗方法1.2.1诱导缓解治疗和缓解后治疗分诱导缓解治疗和缓解后治疗2个阶段治疗AML［2］。诱导缓解治疗期予复方黄黛片（安徽天康药业有限公司生产）8～10片/次口服，3次/d，饭后服。连续服药至骨髓象达CR。缓解后治疗期复方黄黛片用法同上，服药30d为1个疗程，间隔30d再服。考虑到单用复方黄黛片治疗有11.1%的复发可能［3］，可与化疗方案交替应用，酌情选用HACP方案（三尖杉酯碱+阿糖胞苷+环磷酰胺+泼尼松片）、DHAP方案（柔红霉素+三尖杉酯碱+阿糖胞苷+泼尼松片）、HAEP方案（三尖杉酯碱+阿糖胞苷+足叶乙苷V+泼尼松片）或HAMP方案（三尖杉酯碱+阿糖胞苷+米托葸醌+泼尼松片）。联合化疗2周为1个疗程，与复方黄黛片序贯交替应用。初始化疗疗程间隔30d，10个化疗疗程后，疗程间隔延长为3～4个月，4年后疗程间隔为8～10个月，缓解后维持治疗时间应≥7年。每个化疗方案可连续应用2个疗程，4个化疗方案可交替应用。疗程不足1个月或疗程中未按本方案执行者，均不列入统计。1.2.2并发症治疗1.2.2.1感染及出血有感染和发热者，采取积极的抗感染治疗，重视病人的隔离及病室消毒，加强口腔及会阴部护理；出血倾向明显者，予止血治疗；确诊DIC者，联合小剂量肝素治疗，并酌情输注成份血。1.2.2.2防治中枢神经系统白血病患者入院后均常规腰穿取脑脊液检查，脑脊液检查异常或有临床症状者，予鞘内注射氨甲喋呤注射液10mg和地塞米松注射液5mg，1～2次/周，直至临床症状缓解，脑脊液检查恢复正常。CR后治疗期，中枢神经系统白血病（centralnervoussystem）防治与缓解后治疗同步，每个化疗疗程鞘内注射1次氨甲喋呤注射液10mg或口服洛莫司汀片120mg1次。骨髓象处于CR的患者，确诊有CNS，药物治疗6周仍未缓解者，应及时进行放射治疗。1.3测量指标及方法随访生存期，本组生存时间为自在我院接受诊断和治疗之日起，至统计截止日（2005年1月）、死亡日和第1次复发日止。治疗中每天观察患者血象变化，治疗前及治疗后外周血象正常时复查骨髓细胞形态学，至临床CR。治疗前以及治疗过程中每周复查心电图及肝、肾功能，了解用药副作用。采用实时定量逆转录聚合酶链式反应（reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT）技术检测PML/RARα融合基因［4］（淋巴细胞分离液由上海华美公司生产，核苷酸引物由上海细胞生物所合成），监测伏邪。1.4疗效判定标准按照1998年张之南主编第2版《血液病诊断及疗效标准》评定疗效［1］，分CR和部分缓解（partialremission,PR）。CR为：(1)临床无白血病所致的症状和体征，生活正常或接近正常；(2)血常规化验显示血红蛋白≥100g/L(男性)或≥90g/L(女性及儿童)，中性粒细胞绝对值1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血中未发现白血病细胞；(3)骨髓中原始细胞≤5％，红细胞及巨核细胞系正常。当患者同时满足上述3条时，则为CR。若患者骨髓检查符合有关标准，但临床或血常规化验尚未达到相应标准时，则视为PR。否则为未缓解。若从治疗后CR之日算起，其间无白血病复发达3～5年者称为白血病持续完全缓解（continuedcompleteremission,CCR）。1.5统计学方法所有结果均用SPSS软件进行分析。应用配对t检验及χ2检验进行统计分析。生存分析用Kaplan法。2结果2.1治疗疗效204例APL患者60d内获CR者196例（96.08%），最短所需时间为21d，平均为（45.91±9.63）d。PR患者8例（3.92%），在65～107d亦获CR。2.2治疗前后外周血象的变化204例APL患者中有143例患者入院时白细胞＜10×109/L，治疗17～31d后，71.8%患者的白细胞出现不同程度的升高，升高幅度为53.99%，最高达196×109/L，部分患者外周血中早幼粒细胞有增多趋势。治疗过程中白细胞＞10×109/L的患者，经治疗7～24d后可降至正常范围。入院时白细胞＞10×109/L者，治疗l3～29d后白细胞降至正常。各组患者在白细胞恢复正常后，外周血中早幼粒细胞明显减少或消失，同时血小板迅速回升。2.3治疗前后骨髓细胞形态学改变随着治疗时间的延长，粒细胞系统呈退行性改变，胞体增大，胞膜不规则，胞浆中可见空泡，颗粒大小不等，分散不匀；细胞核膜不清，核肿胀，有空泡，核仁不规则，周界不清；分裂细胞和染色质不规则，有的固缩，成熟粒细胞颗粒粗大。疗程过半，骨髓中、晚幼粒细胞明显增多。骨髓接近缓解时，红系增生，粒红比例恢复正常，同时巨核细胞增殖，产血小板巨核细胞增多。转2.4并发症入院时1例合并有肺结核，疗程中演进为血行播散型肺结核，经抗结核治疗，症状缓解，并于第107天获CR。入院初期合并DIC的24例患者，病情无加重趋势，DIC治疗后得以纠正。其余患者于疗程中未出现严重的感染、出血以及DIC。2.5副作用观察治疗过程中40例患者出现轻度上腹部不适及腹部胀痛，31例患者出现轻度腹泻，12例患者出现血清丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）轻度增高，4例患者并发轻度黄疸。2.6治疗前后心电图和肝、肾功能比较1991年7月至2005年1月，对62例患者治疗前后的肝、肾功能及心电图进行了动态观察。62例患者入院时，尿素氮增高者3例，降低者2例；血肌酐增高者1例，降低者2例，CR后均恢复正常。治疗前后肝功能的改变主要为ALT增高。入院时4例患者的ALT增高至57～346U/L；骨髓达CR后，6例患者ALT升高至66～256U/L。经保肝治疗均恢复正常。治疗前后两组数据比较差别无统计学意义（P＞0.05）。入院时2例患者心电图异常，CR后均恢复正常。2.7随访观察2.7.1CR期1991年7月至2005年1月，对62例CR期APL患者进行了为期14年的随访。CR期6个月8例，7～12个月5例，13～24个月9例，25～26个月5例，37～60个月9例，60个月26例，中位CR期为48个月。CR后2例患者分别于1和17个月后失访，9例患者分别于CR后3、4、4、8、10、12、12、36、39个月复发，其中2例为髓外复发，中位复发时间为10个月，复发率为14.50%。复发后患者1例失访，1例未治且死于农药中毒，余7例经用复方黄黛片及化疗、椎管给药及放疗治疗后5例再获CR，2例死亡，再缓解率为71.42%（5/7）。5例再获CR的患者中，1例再度血液学复发，2例为髓外复发，再复发率为60.0%。经治疗，其中1例髓外复发者再获CR，余2例患者死亡。62例患者中，有4例患者复发后死亡，死亡率为6.45%。2.7.2CCR期至2005年1月，62例随访患者中4例复发后死亡、3例失访、1例未知死因，故仍在随访和治疗的为54例患者。其中CCR时间3年以上的患者35例，5年以上26例，7年以上21例，10年以上10例；3年、5年、7年及10年以上CCR率分别为64.81%、48.15%、38.89%和18.52%；Kaplan生存曲线显示3年生存概率为88.52%，5年和7年生存概率均为86.88%。2.8微小残留病灶监测APL患者中有34例PML/RARα融合基因阳性，经治疗CR后，2个月转阴性者10例；2～4个月转阴性者11例；4～8个月转阴性者11例，其中1例于35个月后复转阳性；13个月和36个月后转阴性者各1例。3讨论APL是血液系统的恶性疾病，因易产生耐药，复发快，故死亡率较高［5］。其诱导缓解治疗目前主要采用ATRA及三氧化二砷（arsenictrioxide,As2O3）［6,7］。黄世林教授认为白血病病理基础为邪毒内发，生成血癌细胞，增生无休，瘀滞骨髓，既可浸润脏腑，又可侵及全身组织。病本为邪实和本虚，治疗上应以攻毒驱邪为主，并适当伍用清法。复方黄黛片由雄黄、青黛、太子参和丹参四味药物组成。雄黄，以毒解毒，为方中之君药。青黛为方中臣药，其能除热解毒，兼可凉血，协同雄黄增强解毒清热效力。临床和实验研究也表明青黛配伍雄黄能显著增强其对白血病细胞的杀伤率，减少雄黄的用量，降低毒性［8,9］。丹参与太子参同用可逐瘀、益气、生血，而为方中之佐使。复方黄黛方中四药，配伍相得益彰，具有驱邪扶正、解毒清热和活血生血之功效。复方黄黛片治疗效果好而毒性低，治疗APL204例，60dCR率为96.08%，疗效高于化疗、ATRA及As2O3［10］，而且基本无毒，疗程中与药物相关的死亡率为0。通过对62例CR后的患者随访观察，其中位CR期为48个月，复发率为12.9%。其中坚持维持治疗的54例患者，3年、5年、7年及10年CCR率分别为64.81%、48.15%，38.89%和18.52%。复方黄黛片可使APL患者生存期显著延长，3年的生存概率为88.52%，5年和7年的生存概率均为86.88%，半数以上的患者可达到治愈标准，使长期无病生存成为可能。初、复治(发)和各亚型患者均可获得CR，且中位CR时间基本相近。表明复方黄黛片与ATRA及细胞毒药无交叉耐药［3］，且不受APL细胞形态学特点的影响，对各种类型的APL均有CR作用，故为经上述药物治疗无效或复发的患者提供了再缓解的有效治疗方案。