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缓释与控释技术张烜北京大学药剂学系第一节概述定义指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，药物释放主要是一级速度过程。控释制剂是指在预定的时间内药物以零级或接近零级速度释放药物的制剂。缓释制剂控释制剂缓释控释制剂口服给药经皮给药注射给药固体制剂液体制剂植入制剂微球缓释制剂Sustained-releasepreparations指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且能显著增加患者的顺应性的制剂。控释制剂Controlled-releasepreparations指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。二、缓/控释制剂的特点对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。三、缓释、控释制剂的类型骨架型缓/控释制剂：亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨架片、丸等。膜控型缓/控释制剂：微孔膜包衣片、丸，肠溶膜控片、丸等。渗透泵型控释片植入式缓/控释制剂透皮给药系统脉冲给药系统第二节缓/控释制剂释药的原理第二节缓/控释制剂释药的原理一、溶出原理二、扩散原理三、溶蚀与扩散、溶出结合四、渗透压原理五、离子交换原理一、溶出原理dc/dt：溶解速率D：扩散系数S：药物粒子的表面积V：介质体积L：扩散层厚度Cs：药物的溶解度C：药物浓度C)s(CVLDSdtdcNoyes－Whitney方程一、溶出原理制成溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐控制粒径大小：将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶解调整药物的释放。一、溶出原理制成溶解度小的盐或酯如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长；醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。一、溶出原理与高分子化合物生成难溶性盐如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化合物延长2-3倍。一、溶出原理控制粒径大小：难溶性药物粒径增加，延缓吸收，如胰岛素锌粗晶体（粒径10微米以上）制剂给药，其作用延长达30小时，细晶体（粒径2微米以下）制剂给药，作用时间约12小时。一、溶出原理dc/dt：溶解速率药物在骨架材料中均匀分布，通过控制表面积，控制药物释放处于恒速或非恒速C)s(CVLDSdtdcNoyes－Whitney方程一、溶出原理将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶解调整药物的释放。二、扩散原理水不溶性膜包衣制剂：如乙基纤维素包制的微囊或小丸、片等，包衣膜中含有部分水溶性物质作为致孔剂。符合Ficks第一定律，药物接近零级过程水不溶性骨架片：药物释放是通过骨架中弯曲的孔道。符合Higuchi方程二、扩散原理利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括：增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、药树脂、乳剂。二、扩散原理包衣：将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。制成微囊：微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。二、扩散原理制成不溶性骨架片剂：以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。增加粘度以减少扩散：主要用于液体制剂和注射剂。二、扩散原理制成植入剂：植入剂为固体灭菌制剂。药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如孕激素的植入剂。二、扩散原理制成药树脂：阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可以包衣，制成混悬型缓释制剂。制成乳剂；对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。三、溶蚀与扩散、溶出结合药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。四、渗透压原理利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。四、渗透压原理片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。外面包上半透膜薄膜衣，片面或双面用激光打孔仪打孔。原理：四、渗透压原理水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压约4000-5000kPa，体液渗透压为760kPa，由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，达到控释目的。原理：膨胀室释药小孔半透膜含药片心模型图有两类药物可推动隔膜第三节缓/控释制剂的设计一、影响口服缓/控释制剂设计的因素1、剂量一般认为上限为0.5-1.0g。2、pKa、解离度和水溶性药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。3、分配系数分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。一、影响口服缓/控释制剂设计的因素4、生物因素半衰期:生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。半衰期太短，药物剂量必然太大，药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成吸收相吸收不完全，生物利用度下降。一、影响口服缓/控释制剂设计的因素吸收吸收较慢的药物，不宜制备成缓释制剂。可考虑通过定位释放解决。代谢在胃肠道易被代谢的药物如被肠壁酶系统代谢的药物不宜制备成缓释制剂，药物代谢饱和。第四节缓/控释制剂的典型处方一、骨架型缓/控释制剂1、凝胶骨架片主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC），其规格约为4000cPa.s以上，常用的HPMC有K4M（4000cPa.s）和K15M（15000cPa.s）。HPMC遇水后形成凝胶，药物释放速度取决于药物通过凝胶层的速度，或凝胶层溶蚀的速度。（一）、骨架片一、骨架型缓/控释制剂2、腊质类骨架片采用不溶解但可溶蚀的腊质材料为骨架主要有巴西棕榈腊，硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等，常加入一些亲水性致孔剂，以帮助药物释放。（一）、骨架片一、骨架型缓/控释制剂3、不溶性骨架片材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素等。此类片在整个胃肠道不崩解，释放完药物后骨架从体内排出。（一）、骨架片一、骨架型缓/控释制剂将三种不同释放速度的颗粒混合压片：明胶为黏合剂制备颗粒；醋酸乙烯（vinylacetate）为黏合剂制备的颗粒；虫胶为黏合剂制备的颗粒（肠液中释放），（二）、缓控释颗粒压制片一、骨架型缓/控释制剂将三种不同释放速度的颗粒混合压片：明胶颗粒崩解最快，醋酸乙烯颗粒次之，虫胶颗粒崩解最慢。（二）、缓控释颗粒压制片一、骨架型缓/控释制剂微囊压制片：以阻滞剂材料为囊材进行微囊化，制成微囊，后压制成片。小丸压片：将药物制成小丸，然后压成片剂，最后包薄膜衣。（二）、缓控释颗粒压制片一、骨架型缓/控释制剂能漂浮滞留于胃液中，延长了药物在消化道的滞留时间。一般可在胃内滞留达5-6小时。（三）胃内滞留漂浮片一、骨架型缓/控释制剂主要材料：硬脂醇、硬脂酸、十六醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡等，比重较轻，易漂浮另加入HPMC起致孔剂作用，加入丙烯酸树脂2号，或EudragitL100，S100等肠溶性材料作为阻滞剂，加入月桂醇硫酸钠作难溶性主药的增溶剂或增加制剂的亲水性。（三）、胃内滞留漂浮片一、骨架型缓/控释制剂生物粘附片指有生物粘附性、能粘附于粘膜使药物通过粘膜吸收达到治疗目的片状制剂。生物粘附片是由具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片心，然后由聚合物围成外周，再加覆盖层而成。（四）、生物粘附片一、骨架型缓/控释制剂采用骨架材料与药物混合，或再加入一些其它成型辅料如乳糖等，调节释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成的小丸，即为骨架型小丸骨架小丸的材料与骨架片的材料相同。（五）、骨架型小丸二、膜控型缓/控释制剂微孔膜控释型通常是用在胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为膜衣材料，在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月桂醇硫酸钠、糖、盐等。1、微孔膜包衣片二、膜控型缓/控释制剂当微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水溶解或脱落，在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后由肠道排出体外。1、微孔膜包衣片二、膜控型缓/控释制剂膜控释小片是将药物与辅料按照常规方法制粒，压制成小片（minitablets），其直径约为3mm，用缓释膜包衣后填充硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片。2、膜控释小片二、膜控型缓/控释制剂此类控释片是药物片心外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得，含药糖衣层在胃液内释药，当肠溶衣片心进入肠道后，衣膜溶解，片心中的药物释放，因而延长了释药时间。3、肠溶膜控释片二、膜控型缓/控释制剂结肠定位的口服缓释制剂是一种肠溶衣膜缓释片或胶囊，其常用的包衣材料对pH敏感，如用EUDRAGITL100-55包衣，在pH7以上的液体环境开始释放，与结肠中pH接近，因此，可到达结肠才开始释药。3、肠溶膜控释片二、膜控型缓/控释制剂膜控释小丸由丸心与心外包裹的控释薄膜衣组成，丸心材料同普通片剂辅料相同，包衣材料有亲水性、不溶性和肠溶性包衣材料等。膜致孔材料：PEG6000等增塑剂：邻苯二甲酸二乙酯等。4、膜控释小丸二、膜控型缓/控释制剂5、渗透泵片参见前面所述。三、植入剂主要为皮下植入剂，用皮下植入方式给药，药物很容易到达体循环，另外，应用控释给药方式，释药量较少，释药速度恒定，释药时间可长达数年。不足之处：植入时需在局部（多为前臂内侧）作一小切口，或用特殊注射器将植入剂推入，在药效终了时仍需手术取出。三、植入剂植入剂的释药机制：膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型，主要用于避孕、治疗关节炎、治疗糖尿病如胰岛素给药系统等。三、植入剂左旋十八甲基炔诺酮植入剂（Norplant）：采用美国DowCorning公司的医用硅橡胶，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装主药36mg，两端用硅橡胶黏合剂封固，放在水蒸气罩内24h，使粘结，经环氧乙烷灭菌即得。共6根。三、植入剂改进的Norplant-II，由管型改为药物微晶与硅橡胶骨架的均匀混合物小棒，药物与硅橡胶的比例1；1。两根为一组，总药量为140mg，每根70mg主药。三、植入剂我国制备的Sino-Norplant，同Norplant-II，为两根，总剂量150mg。三、植入剂生物降解性聚合物制备的球形植入剂的主要材料有：聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物（PLA-PGA）、聚原酸酯、甲壳素、谷丙酸多肽等。二、缓/控释制剂的特点（2）、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。（3）、可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。三、缓释、控释制剂的类型（3）、渗透泵型控释片（4）、植入式缓/控释制剂（5）、透皮给药系统（6）、脉冲给药系统一、影响口服缓/控释制剂设计的因素3、分配系数分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。一、骨架型缓/控释制剂主要材料：硬脂醇、硬脂酸、十六醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡等，比重较轻，易漂浮于水面（三）、胃内滞留漂浮片