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哺乳动物DNA损伤修复学号：108042013001班级：2013级生物技术姓名：薛晓燕一、DNA损伤在哺乳动物DNA复制过程中，DNA核苷酸序列发生永久性改变，而使遗传特征随之发生改变的现象称为DNA损伤，主要类型有：替换、缺失、插入、倒位和双链断裂。其中，DNA双链断裂最为严重。哺乳动物细胞每天在代谢过程中都会有大约50000-500000处DNA分子损伤而使DNA分子结构遭受破坏。DNA损伤因素有DNA自发性损伤和DNA外生性损伤。DNA自发性损伤有以下类型：碱基的异构互变、碱基的脱氨基作用、脱嘌呤与脱嘧啶、碱基修饰与链断裂，DNA自发性损伤影响了DNA核苷酸结构，使核苷酸碱基配对错误。而DNA外生性损伤则是破坏了DNA二级结构，不能自行修复，为了避免基因组损伤和突变，细胞必须要靠修复系统来修复。损伤因素损伤结果紫外线2个相邻嘧啶碱基发生共价键结合，形成嘧啶二聚体碱基类似物(5-BU)G取代A羫胺类(NH2-OH)C取代T亚硝酸盐(NO2-)U取代C烷化剂C→GCH3Χ射线、γ射线DNA分子双链间氢键断裂一种DNA损伤因素可以同时引起多种类型的DNA损伤，而DNA损伤因素的剂量以及细胞所处的周期状态会影响其损伤效应的大小和类型。三、DNA损伤修复在哺乳动物细胞中多种酶的共同作用下，DNA损伤的结构大部分恢复，降低了突变率，使DNA分子的相对稳定性得以保持的现象称为DNA损伤修复。例如DNA同时招募多个双链断裂的修复。MDC1是哺乳动物修复DNA双链断裂的重要因子，能够同时招募修复因子参与修复过程。MDC1羰端BRCT结构域识别磷酸化的H2AX，从而使MDC1定位在断裂位点，在断裂发生后，ATM蛋白激酶得到激活，磷酸化一系列底物，包括断裂位点附近的组蛋白H2AX。MDC1氮端含有一个能结合磷酸化苏氨酸的FHA结构域，在DNA损伤发生后，FHA结构域依赖于MDC1磷酸化的二聚化。MDC1FHA结构域自身能形成不太稳定的二聚体。ATM激酶磷酸化MDC1第4位的苏氨酸，然后FHA结构域反式结合另一个MDC1分子上磷酸化的第4位苏氨酸，形成稳定的二聚体。MDC1二聚化能促进其定位于DNA损伤位点。然而DNA修复能力会随着年龄的增加而下降，DNA的错误逐渐累积，最终使细胞衰老死亡。目前发现的人类遗传性疾病有4000多种，有很多与DNA修复缺陷有关。只有在细胞分裂的DNA复制时期DNA才会发生彻底修复，而且转录活跃的基因会被优先修复，在同一基因中转录区会被优先修复。DNA损伤修复有4种基本形式：碱基切除修复、核苷酸切除修复、酶修复与双链断裂修复。1碱基切除修复因自发性化学物作用而产生的DNA碱基损伤可由碱基切除修复来修复，DNA糖基化酶的糖磷酸键断裂，切去碱基残基，DNA连接修复损伤，主要有xrcc1、DNA聚合酶β和DNA连接酶Ⅲ参与修复。xrcc1是第一个从哺乳动物细胞中分离出来的对电离辐射敏感的基因，大小为31.9kb，位于19q13.2,;小鼠同源体位于7号染色体同一区域,长26kb,含17个外显子,包括作为调控元件起作用的保守区域。xrcc1在碱基切除修复中起整体作用,编码碱基损伤修复联合序列的一种重要蛋白。xrcc1缺陷的细胞对DNA损伤敏感，单链断裂增加，DNA修复能力和xrcc1399arg/gln基因表型的变化有关。２核苷酸切除修复为了保护宿主免受肿瘤侵害和清除大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲，则需进行核苷酸切除修复。如果这些损害没有适时的排除，DNA聚合酶将无法辨识而滞留在损害的位置，那么细胞就会全面停止细胞周期的进行。核苷酸切除修复是哺乳动物细胞DNA修复的主要途径，以切开和填补方式修复损伤的DNA链，与之相关的蛋白有xp、复制蛋白a、rpa复制因子、rfc、pcna和转录因子tfiih，其中xp、复制蛋白a和rpa复制因子的复合物能够确定DNA损伤部位并可清除铂类所致的DNA加合物。核苷酸切除修复可分为转录互补修复和全基因组修复。活性基因DNA转录链中转录阻滞的基因由转录互补修复来修复，而活性基因中DNA非转录链中损伤的基因则由全基因组修复来修复。四、肿瘤DNA损伤由人类生存环境中的有害物质、机体正常代谢产生的氧化自由基、端粒缩短或端粒酶活性改变、原癌基因激活或抑癌基因失活等造成。通过DNA损伤修复反应,可使细胞重新达到稳态。DNA损伤修复是细胞稳态的保障，但当损伤修复反应不足以完全修复受损的DNA而使细胞内累积过多损伤的DNA时,细胞可进入以下三种状态之一:(1)细胞衰老。(2)完全失控的细胞分裂,最终导致肿瘤的发生。肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损伤，从而激活原癌基因和灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。先天性DNA修复缺陷疾病患者容易发生各种恶性肿瘤，例如人类的着色性干皮病，它是第一个发现的DNA修复缺陷型遗传病，患者的皮肤对阳光过度敏感,照射后出现红斑、水肿,继而出现色素沉着、干燥、角化过度,黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮癌及棘状上皮瘤因此发生，并常伴有神经系统障碍，智力低下等。又如范可尼贫血临床表现：再生障碍性贫血、生长迟缓、易患白血病等，这些都是由于先天性链交联等修复缺陷所致。其他如布卢姆氏综合征和毛细血管扩张共济失调患者都易患白血病和淋巴肉瘤，也是先天性DNA修复缺陷造成的。(3)细胞凋亡,清除不可修复的细胞。五、总结DNA的结构经常会因为环境和哺乳动物体内的因素而发生改变。DNA的复制会发生碱基的配对错误；体内DNA会有自发性结构变化，与此同时，哺乳动物在进化过程中获得DNA修复功能，DNA的损伤和修复与遗传、突变、寿命、衰老、辐射效应、肿瘤发生、某些毒剂的作用、以及某些遗传性疾病等有密切的关系，这对哺乳动物的生存和维持遗传的稳定性是至关重要的。