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善达®在配方中提高阿司匹林稳定性的应用文章本文发表于2001年第5期的PharmaceuticalTechnology的期刊上乙酰水杨酸片剂水性肠溶薄膜包衣配方本研究的目的是确定哪些辅料组合可以使片心适用于水性肠溶薄膜包衣工艺。研究发现微晶纤维素（MCC）和部分预胶化淀粉(P-PGS)组成的相对简单的配方具有所需要的特性。配方中的微晶纤维素提供可压性，可以抵抗薄膜包衣工艺过程中的机械力。部分预胶化淀粉提供溶出特性并在这种湿敏的肠溶薄膜包衣过程中保持药物的稳定性。同时发现部分预胶化淀粉可以降低配方中超级崩解剂的不利作用。近年来，乙酰水杨酸（ASA，也称为阿司匹林）已经应用于很多适应症。除了用于止痛、抗炎和退热外，现在还用于预防和治疗心脏病和中风。正在进行有关乙酰水杨酸支持免疫系统、治疗认知能力退化以及降低患结肠癌和卵巢癌风险的更多研究。低剂量,每日75–81mg，经常用于预防性的治疗。历史上，乙酰水杨酸有胃刺激性，研究显示常规使用时胃肠道副作用的发生率增加。因此，肠溶包衣片剂有助于防止每日服用乙酰水杨酸治疗的患者发生胃部不适或刺激。阿司匹林是一种湿敏性药物，暴露于高湿度以及温度升高时可以水解为乙酸和水杨酸。由于在包衣工艺过程中乙酰水杨酸会遇到高温度和湿度，因此配方可以抵抗湿度的相互作用则显得非常重要。有人发现在高湿度环境下，乙酰水杨酸晶体周围会产生亲水区域，还发现与亲水性崩解剂结合后，乙酰水杨酸晶体周围会发生富集。所研究的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(CCS)、交联聚维酮和微粉硅胶。在水性薄膜包衣过程中，有人认为水分渗透入片心的深度可能与配方中使用的崩解剂的种类和用量直接相关。进一步研究表明乙酰水杨酸片剂的水性包衣，包衣过程中的水分渗透不仅与配方有关，而且可能直接关系到最终包衣片剂的稳定性。对五种市售乙酰水杨酸产品的成分分析发现，在多数情况下，主要辅料是微晶纤维素(MCC)和某些类型的淀粉。其它的辅料包括崩解剂（例如交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠）、润滑剂和不同的助流剂。所有五种产品均以锡箔封口的高密度聚乙烯(HDPE)瓶包装，其中三种含有二氧化硅干燥剂。本研究的目的是确定哪种市售乙酰水杨酸片剂的辅料组合能使片心适用于水性肠溶薄膜包衣工艺。理想的肠溶片需要在未使用额外（和更昂贵）包装措施例如干燥剂包装或其它专用包装材料时，在加速实验条件下表现出优良的稳定性。材料和设备阿司匹林1040（阿司匹林USP40目结晶，Rhodia公司，Cranbury，NJ）。本研究使用的辅料是部分预胶凝淀粉(P-PGS)(善达，卡乐康公司，西点，PA)；微晶纤维素(Emcocel50M，Penwest，Patterson，NY)；交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC公司，普林斯顿，NJ)和硬脂酸NF(纯化级，Oleotec公司，伦敦，UK)。包装材料使用85mL锡箔密封的高密度聚乙烯瓶(DrugPlasticsandGlassCo.,Boyertown,PA)和干燥剂包(3964,Süd-ChemiePerformancePackaging,Belen,NM)。使用的包衣材料是水性肠溶包衣系统（Sureteric）和水性薄膜包衣系统(OpadryII)，均由卡乐康公司生产。所有配方成分在混合器(Patterson-KelleyCo.,EastStroudsburg,PA)中混合。在Piccola10立式旋转压片机(Riva,BuenosAires,Argentina)上压片。使用Multichek(Erweka,Milford,CT)检测片剂硬度。使用侧通风15－寸包衣锅(LabcoatII,O’HaraTechnologies,Toronto,Canada)进行包衣。使用溶出试验装置(VK7010,apparatusI,VanKel,Cary,NC)和紫外分光光度计(Varian,PaloAlto,CA)进行药物溶出度的测定。使用高效液相色谱系统(Alliance2690,WatersCorp.,Milford,MA)测定游离水杨酸浓度。试验方法混合和片剂制备含有相同量的乙酰水杨酸和润滑剂以及不同用量的微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的六种配方（见表1）分别在混合器中混合15分钟。每次混和的批量为5kg。表1研究配方成分用量(%w/w)ABCDEF恒量阿司匹林50.050.050.050.050.050.0硬脂酸0.50.50.50.50.50.5研究变量微晶纤维素(MCC)49.529.546.546.526.526.5Starch1500(P-PGS)0.020.00.00.020.020.0交联羧甲基纤维素钠(CCS)0.00.03.00.03.00.0羧甲基淀粉钠(SSG)0.00.00.03.00.03.0然后使用7.0mm标准浅凹冲在Piccola10立式旋转压片机上对六个批次的混合物进行压片。目标片重为162.0mg，调整压力使压出的片剂硬度为6.0–7.0kp。使用装备有单喷枪的侧通风15－寸包衣锅进行片剂包衣。包衣量为3kg。OpadryII分散于水中(15%w/w)包底衣层，理论片剂增重为2%。包好底衣后将Sureteric分散于水中(15%w/w)进行肠溶包衣，理论增重10%。然后将欧巴代II分散于水中(15%w/w)进行顶层的包衣，理论增重2%。所有六个包衣试验均在相同的温度、喷雾速度和操作条件下进行。通常来讲，肠溶包衣中包底衣是可选的，并且依赖于片心的质量。由于这六个批次含有不同的成分，因此对所有六个批次包底衣层可以避免片剂表面的微小变化对肠溶衣的影响。顶层包衣也是可选的，但是很多市售产品使用了顶层包衣对片剂进行着色。溶出度和游离水杨酸实验根据USP23版中乙酰水杨酸片剂下的规定测定未包衣片剂的溶出度和游离水杨酸。包衣片剂根据USP23版中乙酰水杨酸肠溶包衣片的规定进行测试。片剂硬度的测定未包衣片剂在加速稳定性实验前后测试硬度。取20片的平均值。包装和稳定性每种配方的未包衣片剂样品包装于高密度聚乙烯瓶中（每瓶120片）。每种配方的包衣片剂样品以同样的方式包装，但一组样品包装时不加干燥剂而另一组则在每瓶中加入干燥剂。所有药瓶用锡箔密封并在加速条件下(40℃和75%RH)储存3个月。结果和讨论未包衣乙酰水杨酸片剂在醋酸盐缓冲液(pH=4.5)中进行的溶出度实验显示只含有微晶纤维素作为辅料的批次A在20分钟内溶出度低于80％。加速稳定性实验后的溶出度结果与初始实验相比变化不大（见图1）。图1未包衣片剂在40℃和75%RH条件下储存3个月前后的溶出度曲线比较暴露于加速温度和湿度条件下的片剂硬度结果的比较更有显著意义（见图2）。只含有乙酰水杨酸和微晶纤维素的片剂硬度下降8.75％，而含微晶纤维素－部分预胶化淀粉的片剂硬度下降最少，为3.0％。使用交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠与微晶纤维素的使片剂硬度下降超过36.3％。有意思的是，当相同用量的交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠与部分预胶化淀粉和微晶纤维素混合应用于片剂中时，片剂硬度的下降会减少。比较初始时间点和三A(初始)B(初始)C(初始)D(初始)E(初始)F(初始)A(3个月)B(3个月)C(3个月)D(3个月)E(3个月)F(3个月)时间（分钟）阿司匹林释放（％）月后未包衣片剂中游离水杨酸的浓度，结果与片剂硬度相似（见图3）。图2未包衣片剂在40℃和75%RH条件下储存3个月前后的硬度比较图3未包衣片剂在40℃和75%RH条件下储存3个月前后的游离水杨酸比较（USP范围0.3％）美国药典规定未包衣乙酰水杨酸片剂中游离水杨酸不超过0.3％。加速条件下储存3个月后，只含有微晶纤维素作为辅料或者微晶纤维素与交联羧甲基纤维素钠或与羧甲基淀粉钠作为辅料的片剂表现出游离水杨酸量的显著升高，不符合美国药典的规定。已经显示本研究使用的部分预胶化淀粉的吸湿性低于交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠，并且在湿度增加的环境中吸收较少的水分进入片剂。这可能解释了它用在这个配方中的一些积极作用。数据也说明部分预胶化淀粉可能使水分保留于配方中，因而延缓了水分与乙酰水杨酸的相互作用。乙酰水杨酸包衣片的初始结果初始；3个月硬度（Kp）游离水杨酸％初始；3个月包衣后，所有配方的片剂有优良的外观。在包衣过程中或包衣后，没有片剂表现出有任何缺陷的迹象。所有批次的片剂通过了酸中释放实验，在经过0.1N盐酸两小时后没有乙酰水杨酸释放。在缓冲液(pH=6.8)中，未包衣片剂溶出度结果中只有含微晶纤维素和乙酰水杨酸的片剂不符合美国药典的规定，即90分钟内至少释放80％水杨酸（见图4）。实际上，其它五种配方在20分钟内乙酰水杨酸溶出度可达80％。