喹诺酮类药物的研究进展

新药研发与耐药性专题1喹诺酮类药物的研究进展摘要：喹诺酮类药物目前发展非常迅速，应用十分广泛，具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服注射吸收好、血药浓度高、组织分布迅速、安全廉价和疗效显著等特点。本文主要从喹诺酮类药物的作用机制、临床应用、不良反应及耐药机制等方面的研究进展作一综述。关键词：喹诺酮；作用机制；耐药机制；研究进展自上世纪60年代美国发现的第一个喹诺酮药物萘啶酸以来,许多学者致力于研究开发此类药物,特别是近年来取得了快速发展。迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种[1]。在保持早期喹诺酮抗革兰阴性菌优秀活性的基础上，逐步提高了其抗革兰阳性菌活性。1作用机制很早以前就确定喹诺酮类药物作用的靶位是DNA促旋酶，拓扑异构酶IV也是喹诺酮类药物的作用靶位。喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的DNA回旋酶具有选择性抑制作用，氟喹诺酮类药物与DNA和酶组成三聚体络合物从而阻止细菌DNA的复制、转录和合成，最终导致细菌迅速死亡[2]。这种独特的作用机制决定了它们与其他抗生素发生交叉耐药的几率很小。同样，喹诺酮对DNA拓扑异构酶Ⅳ具有体外活性，而后者被认为是这类药物对革兰氏阳性菌的主要作用靶点。因此新合成的喹诺酮类药物具有抑制革兰氏阳性菌的作用。2分类喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代、四代。第一代喹诺酮类抗菌药：如萘啶酸和吡咯酸，其作用时间短，抗菌谱窄，对少部分革兰阴性菌有抗菌作用，对中枢副作用较大，极易形成耐药性，主要应用于肠道感染，因临床疗效不佳目前已基本停用。第二代喹诺酮类在抗菌方面有所扩大,品种有吡哌酸、新恶酸等，其碱水溶性增加，抗菌谱有所增加，对大部分革兰氏阴性菌药物有活性，主要应用于泌尿系、肠道感染。药物以原形从尿中排出[3]。第三代喹诺酮类抗菌药：如诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其脂溶性、有效生物利用度得到提高，具有良好的组织渗透性，抗菌谱较前明显增宽；抗菌活性增强，特别是对铜绿假单胞菌抗菌作用得以增强，且不良反应较前减少。缺点是对革兰阳性菌的抗菌效力相对较差，抗菌谱不能覆盖厌氧菌。目前临床上广泛应用于泌尿系、呼吸道、口腔、肠道等多个系统的感染。第四代喹诺酮类抗菌药：如加替沙星、莫西沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、司帕沙星等。其光敏反应降低，不良反应更小，抗菌谱扩大，药代动力学得到改善。对革兰阴性菌抗菌活性增强，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌也有作用[4]，其中莫西沙星对呼吸系统临床效果显著，被称为“呼吸喹诺酮类药物”。新药：DC-159，可同时作用于细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，其细胞毒性很小，DC-159a具有优秀的PK性质和安全性（临床前试验）以及更低的耐药选择性，对各种呼吸道感染（包新药研发与耐药性专题2括结核病）模型的体内疗效优于或相当于已上市的其他氟喹诺酮类药物[5]。奈诺沙星：为新型的喹诺酮类药物，对多种临床相关性病原菌，包括金葡菌及多药耐药性肺炎链球菌均有显著抑菌活性。此外，还具有优良的药动学性质，且耐受性良好。奈诺沙星不仅仅是经典喹诺酮类药物中的佼佼者，而且还是安全性良好的抗MRSA喹诺酮类药物的首选[6]。3喹诺酮类药物的临床应用[7-9]喹诺酮药物经过不断地更新换代发展至今，已凭借其高效性和广谱性，逐渐成为抗感染治疗的一线药物之一。特别是第三、四代喹诺酮类药物，它们改变了前几代产品对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体活性低的特点，目前在临床上的使用最为广泛。3.1泌尿生殖道感染由于药物在体内代谢后大部分经泌尿道排除，尿液中浓度较高，还可渗入前列腺或腹腔，故临床治疗效果甚佳，目前主要用于治疗由各种细菌引起的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎等泌尿生殖系统疾病。3.2胃肠道感染喹诺酮类药物对螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、沙门氏菌等有很强的抗菌活性，在治疗消化道溃疡、菌痢、伤寒、细菌性肠炎等疾病时取得很好的疗效，被作为首选药物。还能与其他药物联用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔炎症。3.3呼吸道感染喹诺酮类药物在肺支气管中有较高浓度，左氧氟沙星、洛美沙星、曲伐沙星等是治疗呼吸道感染疾病的安全而有效的药物。对引发急慢性肺炎、支气管炎等感染的大部分病原菌都有较好的抗菌活性。另外喹诺酮类药物中部分抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星等药物。这些药物与其他治疗结核的药物联用时可治疗具有耐药性的结核疾病。3.4皮肤与软组织感染在皮肤与软组织感染中，某些氟喹诺酮类药物对治疗组织蜂窝炎与坏死的效果甚至可与β-内酰胺类抗生素媲美。对由各种细菌引起的五官科感染和各类伤口感染，如糖尿病患者的皮肤溃疡创伤感染也具有良好的效果。3.5其他感染骨骼系统感染、中枢神经系统感染等。4毒副反应消化系统反应：消化系统不良反应是较为常见的不良反应之一，可能与药物本身的刺激性和药物剂量过大有关。主要有胃肠道紊乱，平均发生率10％～13.4％[10-11]，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、结肠炎、消化不良、消化道出血及胰腺炎等，停药后症状消失。引起消化系统不良反应的顺序为环丙沙星＞诺氟沙星＞氟罗沙星＞氧氟沙星。中枢神经系统反应：中枢神经系统不良反应平均发生率2.1％～3％。可能是由于喹诺酮类药物具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，使中枢神经系统兴奋性增高所致。主要表现为头晕、头痛、失眠、失语、眩晕、视觉异常等，严重时可引起妄想、痉挛、惊厥发作。研究还发现在45岁以下的人群中发生率较高。中枢神经系统刺激作用呈剂量依赖性。变态反应及光敏反应：喹诺酮类药物的过敏反应发生率为0.2％～3.0％[12]。主要表现为药物热、皮疹、发热、发红、瘙痒、脱屑、血管神经性水肿等，严重者可有重型药疹，喉头水肿伴胸闷，甚至过敏性休克。文献分析喹诺酮类药物致过敏性休克以环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星发生率最高。此类药物之间有交叉过敏现象，出现过敏反应应立即停药。光敏反应新药研发与耐药性专题3临床症状主要为光暴露部分皮肤出现红斑、水肿、水疱，严重者可引起皮肤脱落、糜烂。心血管毒性反应：可引起心律不齐，其临床表现为心慌、胸闷、全身乏力、心率快、心音强弱不等，伴室上性心动过速等。据报道，左氧氟沙星注射液可能引起急性心肌缺血[13]。肝肾毒性：肝肾毒性发生率比较少见，肝脏毒性主要表现为生化指标异常，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶升高，巩膜及皮肤黄染，停药后可逆转。早期的喹诺酮药物较易引起肾损害，如尿素氮升高、结晶尿、血尿等，甚至诺氟沙星有诱发急性肾功能衰竭的报道。其他毒副反应：使用喹诺酮类药物可发生一过性外周血白细胞减少，肌肉疼痛、心悸、关节肿痛、肌腱病变等。不宜用于儿童和孕妇。肌腱病变报告最多的是培氟沙星和环丙沙星，发生极为罕见。加替沙星可引起血糖异常，糖尿病患者使用该药最好监测血糖，特别是老年糖尿病患者；文献报道氧氟沙星注射液致严重呃逆2例。5耐药机制随着喹诺酮类药物越来越多的应用于临床，细菌对喹诺酮类药物的耐药性也逐渐出现，尤其是对已在临床上使用了一段时间的第三代喹诺酮类药物，细菌对喹诺酮类药物的耐药机制主要有两点：第一，喹诺酮类药物对细菌作用靶点的基因突变，这类突变既可发生于DNA回旋酶，也可发生于拓扑异构酶Ⅳ，并可出现多点突变，导致多重耐药出现。DNA回旋酶上的点突变常发生在GyrA上的第67，81，82，83，84，87and106位密码子；拓扑异构酶Ⅳ常发生在ParC第80、84位密码子[14]。第二，细菌内膜对喹诺酮类药物通透性的降低和外排率增加导致有效药物浓度降低。喹诺酮类药物穿过细菌外膜主要通过孔蛋白和磷脂双层两种方式，所用的喹诺酮类药物都能通过孔蛋白，但只有具有高度疏水性的才能通过磷脂双层，孔蛋白的低表达和磷脂双层结构的改变导致喹诺酮类药物进入细菌体内的药物浓度降低。同时排出泵广泛存在于革兰阳性菌和革兰阴性菌，它们能够有效地驱除细菌体内的潜在毒性物质，喹诺酮类药物也被排出细菌体外。双重机制导致了细菌体内的有效药物浓度明显降低。第四代喹诺酮类药物因在第5或8位[15]上引入了氨基或甲基及甲氧基基团，明显减弱了细菌对喹诺酮类的抗菌能力，且因投入临床时间较短，目前尚未出现明显的耐药性。6结语喹诺酮类药物近年来发展非常迅速，临床合理应用喹诺酮类药物也取得突破性进展，安全问题方面使一些品种上市后很短时间内就撤出市场（替马沙星、格帕沙星）或禁研发（克林沙星），厉害的毒副作用如光敏反应已引起很大的重视。其耐药性问题及存在的不良反应还有待进一步研究、解决[16]。喹诺酮类药物作为一类合成抗菌药物，可通过研究其作用机制、进行结构修饰等方式筛选出更为安全有效的药物。随着不断改良和发展，喹诺酮类药物必能凭借其优势，保持其持续的增长趋势，成为治疗临床上各种感染疾病的首选药物之一。参考文献[1]LesherGY,FroelichEJ,GruettMD,ela1.Anewclassofchemotherapeuticagents[J].JMedPharmChem,2009,91(9):1063-1065.[2]赵汝霞，虞亦鸣．喹诺酮类药物的研究进展[J].临床肺科杂志,2010,15(12):1769-1770.[3]ShimizuM,TakaseY,NakamuraS,etal.Pipemidicacid,anewantibacterialagentactiveagainstPseudomonasaeruginosa:invitroproperties[J].AntimicrobAgentsChemother,1975,8(2):132-138．[4]吕荷叶．莫西沙星序贯治疗急性盆腔炎效果评价[J].中国药物与临床，2013,13(1):104-105.[5]王菊仙，冯连顺．抗菌药物研发进展[J].国外医药抗生素分册，2010,31(1):13-18.[6]刘晓庆，邢爱敏．喹诺酮类抗菌药-奈诺星[J].药学进展，2010,34(8):378-380.新药研发与耐药性专题4[7]颜廷旭，杨玲，王宇．喹诺酮类药物的发展与应用[J].中国实用医药，2010,5(24):137.[8]胡瑞华，张丽萍，等．喹诺酮类药物临床应用进展[J].山西医科大学学报，2007,38(5):472-474.[9]白玫，蒋云根．论喹诺酮类抗菌药物的药理作用及临床应用[J].中国医药指南,2011,9(12):45-46.[10]穆桂荣．氟喹诺酮类药物良反应临床分析[J].首都医药，2009,16(22):53-54.[11]赵世辉，张聪琴，张兰萍，等．氟喹诺酮类药物的不良反应与合理应用[J].中国实用医药,2010,5(16):147-148.[12]颜廷旭，杨玲，王宇．喹诺酮类药物的发展与应用.中国实用医药，2010,5(24):137-138.[13]赖书华．喹诺酮类药物的合理用药及不良反应分析[J].国际医药卫生导报，2010,16(20):2512-2515[14]siemp∞I．L，DimopoulosG，KorbilaI．P，eta1．Macromlidesquinolonesandamoxiilllin/clavulanateforchronicbronchitis:ameta-analysis[J].EurRespirJ,2007,29:1127一1137．[15]AubertaG,carricajoa,Vautrina．一c,eta1．Impactofrestrictingfluoroquinoloneprescriptiononbacteriaresistanceinanintensivecareunit[j].JouralofHospitalInfection,2005,59:83-89.[16]张幸，孙勉．莫西沙星治疗急性下呼吸道感染的临床观察[J]．临床肺科杂志，2009，14(5)：655—656．