多囊肾病研究进展

常染色体显性遗传性多囊肾研究进展多囊肾病(PKD)系肾脏的皮质和髓质出现无数囊肿的一种遗传性肾脏疾病常染色体显性多囊肾病(ADPKD)常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)两种。ADPKD主要表现肾脏的皮质和髓质出现了无数大小不一的囊肿它们逐步挤压肾组织，造成肾实质损害，出现血尿、蛋白尿、白细胞尿及高血压，由于毒素积累，最后形成尿毒症而危及生命。ADPKD病理生理PKDl或PKD2基因突变突变影响肾小管上皮细胞纤毛的机械感知功能，而这一功能缺陷会引起肾小管上皮细胞增殖失控和过度分泌，导致沿肾单位的各个节段产生囊性结构。肾外表现除累及肾脏外，还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变目前已经证实PKD基因编码的多囊蛋白在弹性血管内皮细胞、平滑肌细胞及结缔组织中均有不同程度的表达，提示多囊蛋白在维持血管结构和功能的完整性中起重要作用［］［］GrimnMD，TortesVE，GrandejP。ela1．Vascularexpressionofpolycystin．JAmSocNephml，1997，8：616—626．ADPKD患者由于PKDl或PKD2基因突变或调节基因的突变，引起其编码的多囊蛋白数量、结构和功能改变，引起血管内膜和中膜结构的紊乱，尤其是中膜多层环形排列的弹性膜结构的破坏及各层弹性膜之间弹性纤维连接减弱，从而导致了血管壁结构和功能障碍，引起ICA和SAH的发生正常血管内膜由单层扁平血管内皮细胞和内弹性膜组成，中膜由5-6层平滑肌细胞和弹力蛋白层共同组成多层同心圆结构。PCI在血管内皮细胞中表达减少可引起发生瘤变处血管内皮细胞数减少、内皮细胞之间距离增宽、血管壁通透性增加，甚至内皮细胞和内弹性膜之间发生分离，最终导致内弹性膜的断裂。CI在血管平滑肌细胞中表达减少亦使血管平滑肌细胞与弹力蛋向及细胞外基质之间联系减少、平滑肌细胞增值、中膜各层之间基质沉积，导致血管中膜肥厚变性。动脉瘤临床症状小而未破裂的动脉瘤多数无明显症状超过一定大小的ICA可引起局部压迫症状,例如，大脑前交通动脉瘤可压迫视交叉和脑下垂体等结构引起视野缺损；大脑中动脉瘤可引起偏瘫、抽搐等症状；颈内、后交通动脉瘤可压迫动眼神经引起复视、病侧眼睑下垂、眼球外斜等症状。动脉瘤破裂后主要表现为SAH的症状，包括突发剧烈头痛、呕吐、畏光、意识障碍、癫痫样发作和脑膜刺激症状等发病机制目前已知有3种基因的突变导致了ADPKD:①PKDl（约占85%）②PKD2（约占15%）③PKD3，所占比例非常小基因定位PKDl基因定位在第16号染色体短臂1区3带3亚带(16p13．3)，总跨度约53kb，由46个外显子组成，其转录的mRNA长度14．1kb，编码多囊蛋白l(polycystin–l，PC1)。PKD2基因定位在第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4q22～23)，编码多囊蛋白2(polycystin–2．PC2)信号转导通路cAMP–PKA信号通路生长因子相关信号通路Wet信号通路哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白相关信号通路mTOR是高度保守的丝氨酸．苏氨酸激酶，由mTORCl和mTORC2两个复合体组成，此复合体既含有相同的接头蛋白GβL，又分别含有不同的接头蛋白。mTORCl中含有特征性的Raptor蛋白，可以被mTOR抑制剂特异性抑制．而mTORC2中含有特征性的Rictor蛋白，不会轻易被mTOR抑制剂特异性抑制。mTORCl和mTORC2的生物学效应也有所不同，mToRcl主要参与调控细胞周期、生长、翻译和细胞代谢。mTORC2则主要参与调节细胞骨架中的肌动蛋白合成.多囊肾的治疗cAMP–PKA信号通路((环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路):酪氨酸激酶抑制剂多囊肾的治疗-免疫抑制剂雷帕霉素是可通过抑制mTOR信号途径，抑制组织细胞增殖和多囊肾模型中囊肿的增长，并能延缓肾衰竭。此外还可通过抑制血管重建和纤维增生，使血管硬化减弱，减慢囊肿生长和间质纤维化。新型免疫抑制剂霉酚酸酯与雷帕霉素相比同样能明显抑制囊肿衬里上皮细胞增殖，诱导细胞凋亡雷帕霉素是一种强效免疫抑制剂和抗肿瘤药物，可通过抑制mTOR信号途径使细胞停滞于G。期而抑制细胞增殖。多囊肾的治疗:PPAR激动剂PPAR激动剂,如罗格列酮是一种降糖药，短期治疗可延缓多囊肾进展，保护肾功能，机制可能与其抗炎、抗纤维增生效应有关。罗格列酮可抑制多囊肾囊肿里上皮细胞增殖，其作用机制可能与下调β–catenin表达,从而抑制wet/β–catenin通路有关