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噬血细胞综合征(hemophagocyticsyhdrome,HPS,HS）噬血细胞综合征是一种单核巨噬细胞系统的反应性增生性疾病又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH)噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocyticreticulosis)噬红细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis)概述•HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，•病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态•临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。HLH分类JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516原发性噬血细胞综合征（primaryHLH,pHLH)•多发生于婴幼•儿童年发病率0.12/10万•未经治疗中位生存时间2months•多数由感染触发•FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史•FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现，后者可有原发病表现•可发生于任何年龄•目前无确切的发病率及发病年龄报道•危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等•确切的发病机制尚不明确继发性噬血细胞综合征（seondaryHLH,sHLH）常见病原•病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等•细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌•真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌•原虫：疟疾等•不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)•多见于成人•可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中•常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等•部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差HLH发病机制•具体病理机制仍不完全明确•不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同•共同的病理生理特征：*细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积*NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷*细胞因子风暴HLH发病机制示意图HLH病理机制图Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻原发性HLH发病机制（1）组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：*穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻*LYST基因突变使颗粒分泌障碍*UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍*RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损*XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损pHLH相关基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83pHLH发生机制（2）•基因缺陷为基础背景因素•继发因素：如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚•二者共同作用导致HLH发生感染相关HLH发病机制•由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑•EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制*LMP1蛋白抑制SAP基因*IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上机制造成：*诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞*产生大量淋巴因子，细胞因子风暴段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428HLH病理学•主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润•受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累HLH病理学•组织中出现多少不等的噬血细胞•噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞•骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞骨髓中噬血细胞MichalSchundeln.2004.临床表现•临床表现多样，缺乏特异性•临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLH常见临床表现（1）*与IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有关*高热为主，其发生率约100%*发热多持续性：数周-数月*体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃*热型多不规则，*有少部分病例发热出现在病程后期*单用抗生素治疗无明显效果。*部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显•发热HLH常见临床表现（2）•贫血与出血*为全血细胞减少的表现*可能与TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细胞吞噬有关*多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等*皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降*脏器出血表现：鼻衄、呕血等(PLT明显下降或合并血凝异常）•肝脾及淋巴结肿大HLH常见临床表现（3）*主要为免疫活化细胞浸润所致*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大*肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现*肝脾肿大在FHL患儿中更显著*部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结•中枢神经系统的症状HLH常见临床表现（4）*为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致*一般在病程晚期出现，但也可发生在早期*主要见于新生儿，*表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等*有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等•呼吸系统症状HLH常见临床表现（5）*肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致*发生率约50%以上*咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难*有时难与感染鉴别•其他HLH常见临床表现（6）*皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹*浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等*循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等*泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现*非特异症状：乏力、厌食、体重下降等HLH辅助检查•HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断•多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等HLH常见辅助检查结果（1）•全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情•凝血异常多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长•血脂异常多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常HLH常见辅助检查结果（2）•高细胞因子血症可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2R）、γ-干扰素（γ-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受体（sIL－2R）即CD25升高为诊断标准之一*研究示γ-IFN增高与HLH的严重度相关γ-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标*尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8):705-708.HLH常见辅助检查结果（3）•肝异常行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等•高血清铁蛋白诊断HPS的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白10000μg/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清铁蛋白初始值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清铁蛋白峰值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明显增高HLH常见辅助检查结果（4）•细胞免疫功能异常*可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低*诊断标准之一*有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66HLH常见辅助检查结果（5）•骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润*极期:除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期:骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别HLH常见辅助检查结果（5续）•骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066HLH常见辅助检查结果（6）•组织病理活检受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞噬血小板及白细胞•分子遗传学pHLH尤其是FHLH中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发•脑脊液检查非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多HLH常见辅助检查结果（7）•病因学检查感染相关性HLH，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或DNA•影像学检查非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.HLH诊断标准•HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测•随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化•目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.HLH-2004诊断标准(中文版）满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:1.分子生物学诊断符合HLH2.满足以下8条中的5条诊断标准原始诊断标准(所有患者均需要评估)①发热(持续时7d,最高体温≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血细胞减少：影响2或3系外周血细胞(血红蛋白90g/L(新生儿:血红蛋白l00g/L)血小板100x109/L，中性粒细胞1.0x109/L)④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3个标准差纤维蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3个标准差⑤骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据新增诊断标准⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标)⑦铁蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行