噬血细胞综合征课件9.

噬血细胞淋巴组织细胞增生症杨军霞CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics噬血细胞淋巴组织细胞增生症HemophagocyticLymphohistiocytosis,HLH又名“噬血细胞综合征”HemophagocyticSyndrome，HPS1952年，Farquhar与Claireaux首先报道以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少为特征主要组织学表现：组织细胞、巨噬细胞过度增生概述CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics分类原发性或遗传相关性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征已知基因缺陷（穿孔素等）未知基因缺陷免疫缺陷综合征（CHS、GS、XLP）继发性或获得性噬血细胞综合征感染相关HLH内源因素（肿瘤、结缔组织病等）CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics发病率瑞典、英国：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000日本、中国发病率较高发病年龄原发性HLH：出生~2.5岁继发性HLH：儿童、成人均可发病病程7天~5年，平均存活时间为4周骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间流行病学CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics家族性噬血细胞综合征疾病位点基因蛋白基因功能FHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，编辑囊泡与细胞膜的融合FHL-46q24STX11Syntaxin11介导囊泡与细胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2调控SNARE复合体的聚合与解离，与膜融合有关CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征疾病位点基因蛋白基因功能GS215q15-21.1RAB27ARab27a连接囊泡与细胞膜CHS1q42.1-42.2LYSTLyst介导内体的聚合与解离HPSⅡ5q14.1AP3B1Ap3β1内体蛋白的整理、转运XLP1Xq25SH2D1ASAP信号转导，启动毒性颗粒释放XLP2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics继发性HLH肿瘤感染其他风湿免疫病药物免疫缺陷病病因CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体恶性肿瘤：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见某些自身免疫病：川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎药物：苯妥英长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养病因CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics基因缺陷发病机制T细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷活化T细胞、NK细胞感染Th1/Th2IFN-γ、IL-6、GM-CSF细胞因子风暴肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织组织损伤CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics高细胞因子风暴模式CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多（骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3％或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul）巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统肝活检有慢性肝炎样改变脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变病理学CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsFHL发病年龄小发热肝、脾、淋巴结肿大皮疹CNS症状嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、昏迷等其他呼吸、消化、血液系统等临床表现CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricssHLH各年龄段均可发病症状、体征与FHL相同感染相关症状：寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等临床表现CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics外周血溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍脑脊液检查总蛋白增多，淋巴细胞增多，新蝶呤浓度升高骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，早期可正常实验室检查CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics免疫学NK细胞活性降低或缺如细胞因子IL-10、INF-γ、IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、IL-12、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例与疾病严重程度成正比免疫缺陷GS2、CHS、HPSⅡ、XLP1、XLP2实验室检查CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics国际组织细胞学会HLH-2004符合以下标准中的一项可诊断HLH：分子生物学诊断符合HLH符合以下诊断标准8条中的5条（A和B）诊断CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics临床标准：1、发热（持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）A初诊标准CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics实验室标准3、血细胞减少（2-3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致）Hb＜90g/LPlt＜100×109/LANC＜1.0×109/L（4周内婴儿Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白原血症空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥265mg/dl)Fib≤1.5g/LCapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics组织病理学标准5、骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，同时无恶性病证据CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics6、NK细胞活性降低，数量可正常7、血清铁蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25)≥2400u/mlB新增诊断标准CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检下列阳性发现支持诊断：脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高肝活检类似慢性持续性肝炎CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics阳性家族史有助于原发性HLH的诊断感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics用细胞因子变化判断诊疗结果HLH的轻重在于细胞因子的多少，尤其γ-干扰素和IL-10，从而了解CD8+T活化程度。有报道通过测定细胞因子水平快速诊断HLHγ-干扰素：5000ng/L(6.9~17.3ng/L)IL-10：100ng/L(2.6~4.9ng/L)敏感和特异性均达90%以上CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics治疗原则早期诊断，早期治疗抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症病因治疗：FHL需造血干细胞移植sHLH同时治疗原发病治疗CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics基因缺陷IFN-γ、IL-6、GM-CSFT细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷活化T细胞、NK细胞感染Th1/Th2细胞因子风暴肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织组织损伤CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics适用于FHL、严重sHLH，总疗程40周较HLH-1994突出了CsA早期应用HLH-2004方案CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics早期治疗VP16：150mg／m22次/周（第1～2周）150mg／m21次/周（第3～8周）ANC＜0.5×109或BM抑制明显，停用CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsDex：第1～2周10mg/m2.d第3～4周5mg/m2.d第5～6周2.5mg/m2.d第7周1.25mg/m2.d第8周减停可应用雷尼替丁等保护胃部药物CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatricsCsA：6mg／kg.dBidp.o.,据血药浓度调整剂量，有效谷浓度200mg/L，监测肾功能IT：病初2周评估CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予MTX+DexIT4周,参考白血病治疗剂量CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics维持治疗sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗VP-16150mg/m2，1次/2周Dex10mg/m2/d，3天/2周维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics复发HLH治疗从第2周重新开始化疗难治性HLH治疗联合化疗：CHOP方案、ACOPP方案、ABVD方案CapitalInstituteofPediatricsCapitalInstituteofPediatrics抗细胞因子单克隆抗体:用药前若相应细胞因子水平升高针对该因子的抗体，实验证实应用后该细胞因子水平下降临床症状亦有所缓解，如：抗IL-2受体单抗：Daclizumab（zanapax)抗TNF-α单抗:Infliximab造血干细胞移植：FHL、重型sHLH治疗新进展CapitalInstituteofPediatric