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湖南九典制药有限公司企业标准1文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码新订：1替代：共页编制部门五车间审核部门生产部批准人编制人审核人批准日期制定日期审核日期生效日期分发部门生产部、质管部、五车间、存档文件修订记录修订内容修订原因1.药品名称：1.1药品名称：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯1.2英文名称：2,4,5-Trifluoro-3-methoxybenzoylchloride1.3拼音名称：2,4,5-sanfu-3-jiayangjibenjiaxianlv1.4化学名称：2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯1.5分子结构式、分子式、分子量：C8H4ClF3O2224.562.产品概述【性状】本品为无色或淡黄色液体，密度1.472g/mLat25oC,闪点126oC。【包装】【有效期】【贮藏】遮光，密封保存。3、原辅材料、包装材料技术标准3.1原辅料质量标准3.1.1四氯苯酐：分子式C4H5N3O2，分子量285.9，性质：白色结晶体或粉末。熔点：255～257℃，干燥失重小于0.5%。3.1.2一甲胺(40%)：分子式分子量31.1,沸点：49.4℃，本品有毒，当皮肤接触后应用大量的水冲洗；眼睛溅入本品，应用流水冲洗15min；如吸入本品，应立即移至新鲜空气处，饮3～4杯开水使之呕吐。操作时应穿戴防护用品。ClOFOCH3FF湖南九典制药有限公司企业标准2文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码3.1.3二甲基亚砜：分子式C2H6SO，分子量78.1，熔点：18℃，沸点：189℃，水分小于0.2%。常温下为无色无臭的透明液体，具有吸湿性的可燃液体，与水能混溶，含量大于99%。3.1.4无水氟化钾：分子式KF,分子量58.10，白色粉末，含量大于99%,水分小于0.2%，PH值在7～8之间，易潮解，溶于水、液氨，不溶于乙醇。3.1.5浓硫酸：无色透明油状液体。能以任意比例与水混合，并放出大量的热。化学性质活泼，几乎与所有金属、氧化物、氢氧化物反应生成硫酸盐。具有极强的吸水性和氧化性，能使棉布、纸张、木材等碳水化合物脱水碳化接触人体能引起严重的烧伤。相对密度1.8365g／cm3。3.1.6硫酸二甲酯：无色或微黄色、略有葱头气味的油状可燃性液体，含量大于99%，本品为剧毒，如有泄漏或误入，请用氨水破解。3.1.7氯化亚砜：分子量118.97，无色或微黄色透明液体，含量大于99%，沸程：75～80℃，储存于阴凉、干燥、通风、避雨的地方。本品能灼伤皮肤，对粘膜有刺激，操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。3.1.8液碱：溶液为无色液体，水溶液呈强碱性，与酸中和，与锌、铝等作用生成盐放出氢气，常温下氢氧化钠对铜、铁腐蚀小，对生铁则更小，浓碱能腐蚀紫铜，但对镍、银等金属无腐蚀，水溶液对玻璃、陶瓷等均有腐蚀作用生成硅酸钠。本品有强烈刺激和腐蚀性，粉尘刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔，皮肤和眼直接接触可引起灼伤，误服可造成消化道灼伤，粘膜糜烂、出血和休克。4、化学反应过程、生产流程图和工艺过程4.1化学反应式ClClClCH3NH2ClClClKFFFNaOFNaOHFHOFFOOHH2SO4FMeOFFOONa(CH3O)2SO2FMeOFFOOHHClOOONCH3OOClClFFFNCH3OOFONaONaOOSOCl2FMeOFFOCl湖南九典制药有限公司企业标准3文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码4.2生产工艺流程图50%二甲基亚砜四氯苯酐40%一甲胺酰亚胺化反应二甲基亚砜氟化钾中间体二粗品离心滤液一中间体一粗品氟代反应干燥回收除盐氯化钾固体滤液二水析离心滤液三装袋除水回收二甲亚砜回收液碱水解开环浓硫酸脱羧反应硫酸二甲酯液碱甲基化反应浓盐酸成酸液碱除硫酸二甲酯离心中间体六滤液四排放干燥氯化亚砜酰氯化反应蒸馏回收氯化亚砜减压蒸馏粗蒸产品精馏装桶水洗水洗湖南九典制药有限公司企业标准4文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码4.3生产设备流程图5、工艺过程5.12,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的制备5.1.1中间体Ⅰ（四氯亚胺）的合成在反应罐(编号：9-01-00或9-03-00)中分两次抽入二甲基亚砜872.0Kg和水872.0Kg(或使用回收母液，水分在50%左右)，启动搅拌，打开反应罐(编号：9-01-00或9-03-00)入孔盖，加入四氯苯酐436.0kg，投好后盖紧入孔盖，搅拌10min。打开一甲胺计量罐(9-01-03)真空阀和进料阀，关闭放空阀，抽取40%一甲胺124.6kg入一甲胺计量罐，然后打开反应罐(编号：9-01-00或9-03-00)上一甲胺进料阀，控制温度在35oC以下，滴加(40%)一甲胺(约0.5～1h)。加完后，开蒸汽慢慢升温(约0.5h)至85oC保温反应罐(9-01-00)或反应罐(9-03-00)反应罐(9-02-00)离心机真空耙式干燥机(9-54-00)反应罐(9-20-00)反应罐(9-19-00)过滤器反应罐(9-15-00)离心机反应罐(9-07-00)或反应罐(9-08-00)反应罐(9-10-00)或反应罐(9-11-00)反应罐(9-12-00)或反应罐(9-13-00)反应罐(9-14-00)离心机真空耙式干燥机(9-53-00)反应罐(9-04-00)或反应罐(9-05-00)反应罐(9-06-00)反应罐(9-21-00)湖南九典制药有限公司企业标准5文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码2h，然后再控制在1h～1.5h内升温至110oC,保温10h，取样分析，如产品含量大于98.5%,原料含量小于1.0%，开冷却水冷却至80oC。关反应罐(9-02-00)的放空阀，开真空阀和进料阀，把反应液抽入反应罐(9-02-00)中，通冷冻盐水降温析晶，继续冷却至25oC，打开反应罐（9-02-00）底阀，将物料放出至离心机离心分离，离心快干时再用水漂洗两次，母液放入离心机受槽回收套用。产品放入真空耙式干燥机(9-54-00)中，控制温度85～90℃，真空度-0.09Mpa干燥8h,如水分测定小于0.5%，即可进行下步反应。5.1.2中间体Ⅱ（四氟亚胺）的合成在反应罐(9-20-00)中分次抽入二甲基亚砜1962.0kg，开真空阀、蒸汽阀，控制真空度大于-0.09Mpa、温度约100℃脱水3h，取样分析，如水分小于0.05%，则打开反应罐(9-20-00)入孔盖，向反应罐中快速投入氟化钾392.4Kg，投好后盖紧入孔盖，控制真空度大于-0.09Mpa、温度约100℃脱水3h，取样分析，如水分小于0.05%，则打开反应罐(9-20-00)入孔盖，向反应釜中投入四氯亚胺436.0Kg，投好后盖紧入孔盖，慢慢升温(约0.5h)至130℃，关闭蒸汽，利用余热升温至145℃，开始计时反应100min，取样分析，如二取代产物小于2%，即可开冷却水进行冷却，冷至60℃左右。开反应罐(9-20-00)底阀，关反应罐(9-19-00)的放空阀，开真空阀进行抽滤除盐，滤渣以少量二甲基亚砜洗涤，所得滤饼氯化钾再放入离心机中，加少量水(每次加5-10Kg水)洗涤，离心，固体氯化钾装袋，洗涤液抽入反应罐(9-18-00)中进行除水，回收二甲基亚砜；反应液抽滤完一半后，开反应罐(9-15-00)真空阀、进料阀、冷却水阀，关放空阀，开反应罐(9-19-00)底阀，把滤液转入反应罐(9-15-00)中，通过计量罐(9-18-03)分三次量取1.3倍滤液重量的饮用水，控制温度小于35℃滴加饮用水，加完后继续搅拌0.5h,开反应罐(9-15-00)底阀，将物料放出至离心机离心分离，离心快干时再用水漂洗固体两次，得四氟亚胺粗品，装袋备用。关反应罐(9-16-00)放空阀，开进料阀和真空阀，把离心机受槽中的滤液抽入反应罐(9-16-00)内，静置0.5h，关反应罐(9-18-00)放空阀，开进料阀、真空阀，然后开反应罐(9-16-00)底阀，把滤液抽滤至反应罐(9-18-00)；过滤完毕，关反应罐(9-18-00)进料阀，开蒸汽阀门进行加热，并开通冷凝器冷凝水，控制真空度–0.09Mpa，温度70～80℃,减压除水；除水完毕，关反应罐(9-17-00)放空阀，开进料阀和真空阀，把浓缩液抽入反应罐内，控制真空度–0.09Mpa，温度110～120℃，减压蒸馏回收二甲基亚砜。另一半滤液按同样的步骤操作处理。5.1.3中间体Ⅲ的合成湖南九典制药有限公司企业标准6文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码开计量罐(9-07-03)真空阀，关放空阀，吸入液碱1097.6Kg，吸好后打开计量罐(9-07-03)放空阀、底阀和反应罐(编号：9-07-00或9-08-00)上进液碱阀，直接加入液碱。开反应罐(编号：9-07-00或9-08-00)真空阀，抽入饮用水157Kg，搅拌10min，打开反应罐(编号：9-07-00或9-08-00)入孔盖，投入四氟亚胺粗品392.0Kg(按80%含量计算)，盖紧入孔盖，检查尾气管路畅通后，开搅拌，控制0.5h升温至75℃左右关闭蒸汽阀门，利用余热自然升温至100～105℃，开出流阀，计时蒸水10h,调节蒸汽阀门，控制每小时除水50Kg；关闭计量罐(编号：9-07-02或9-08-02)进料阀，开启回流阀，继续回流12h，在最后3h时，通入少量压缩空气排出一甲胺蒸气，取样分析，如产物前的峰小于2%，则关蒸气阀，打开冷却水阀，冷却至80℃左右，开反应罐(编号：9-07-00或9-08-00)真空阀，抽入饮用水314.0Kg，转入下步反应。5.1.4中间体Ⅳ的合成关反应罐(编号：9-10-00或9-11-00)放空阀，开真空阀、进料阀，开反应罐(编号：9-07-00或9-08-00)底阀，把上步反应液抽入反应罐(编号：9-10-00或9-11-00)中，抽完后，关真空阀、进料阀，开放空阀。关计量罐(9-10-02)放空阀，开进料阀、真空阀，抽取浓硫酸357.4Kg，抽完后，关真空阀，进料阀，开放空阀，打开计量罐(9-10-02)底阀，开反应罐(编号：9-10-00或9-11-00)进料阀，控制在2h左右加完浓硫酸，调PH至3.5-3.8，慢慢升温(约1h)到100-105℃，反复测量PH值，保持PH在3.5-3.8。前两小时，每二十分钟测一次PH，接下来两小时，每一小时测一次PH，至PH变化较慢时，两小时测定一次PH。保温回流10-12h，取样分析至原料峰小于2%，开冷却水冷却到80℃左右，关反应罐(编号：9-10-00或9-11-00)放空阀，开进料阀、真空阀，抽入饮用水354.0Kg，再抽入液碱约327.0Kg调节PH到7。5.1.5中间体Ⅴ的合成向硫酸二甲酯计量罐(9-12-01)中抽入硫酸二甲酯784.0Kg，向液碱计量罐(编号：9-12-02或9-12-03)中抽入液碱728.0Kg。开反应罐(编号：9-12-00或9-13-00)真空阀、进料阀，关放空阀，开反应罐(编号：9-10-00或9-11-00)底阀，把反应液转入反应罐(编号：9-12-00或9-13-00)中，转料完毕，开冷却水阀，开搅拌。开计量罐(编号：9-12-02或9-12-03)底阀滴加液碱，调节PH在9.0-9.5之间，反应液降温到35℃，开计量罐(9-12-01)底阀滴加硫酸二甲酯，并滴加氢氧化钠溶液（30%）保持PH在8.5-9.2之间，温度在35-38℃，滴加完毕继续反应4h，取样分析，原料小于2%，则加入氢氧化钠溶液(30%)湖南九典制药有限公司企业标准7调节文件名称2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯生产工艺规程编码PH为12，取出PH计放入碱液桶中，开反应罐(编号：9-12-00或9-13-00)蒸汽阀加热，使温度升至78℃，复测PH值，若PH11，则补加液碱至PH为12，保温1h，取样分析，如没有硫酸二甲酯残留，则开冷却水阀使反应液