围产期心衰抗凝后严重皮损一例

围产期心衰抗凝后严重皮损一例本期视点一例27岁女性患者，于产后1个月起反复发生全心功能衰竭（心衰），超声心动图和磁共振（MRI）检查结果示心腔扩大、多发附壁血栓、左心室（LV）收缩功能明显降低。该患者被诊断为围产期心肌病，曾先后出现腹部和四肢部位的严重皮损，被诊断为华法林和蛋白C缺乏相关性皮疹。本病例提示，对于在围产期出现心衰症状的女性患者，医生应考虑患者发生围产期心肌病的可能性，并应警惕高凝状态所致附壁血栓，同时检查患者的凝血功能。对于蛋白C缺乏的患者，医生应在充分应用肝素进行抗凝治疗的基础上，予以华法林治疗，以避免严重并发症发生。图1双侧颊部红斑图2腹部巨大瘢痕图3四肢皮肤病变图4M型超声心动图检查结果室间隔运动能力明显降低（箭头所示）。EPSS：二尖瓣曲线E峰-室间隔LV间距。图5心尖切面超声心动图检查结果室间隔LV侧、三尖瓣前叶瓣环RV侧壁、RV侧壁近心尖部存在中等回声附壁血栓（箭头所示）。AO：主动脉根部内径。图6乳头肌水平超声心动图检查结果室间隔LV侧新月形血栓形成（箭头所示）。图7乳头肌水平心脏MRI检查结果室间隔LV侧新月形血栓形成（箭头所示）。病历摘要现病史27岁女性患者，因“反复胸闷、气短2年，多形性皮疹伴皮肤破溃3个月”入院。2年前患者在顺产1个月后，逐渐出现胸闷、乏力和活动后气促症状，日常活动减少，未寻求诊治。3个月后，患者出现上呼吸道感染、胸闷、气短加重症状，并存在夜间阵发性呼吸困难，不能平卧。超声心动图提示双心房和LV扩大[左心房（LA）和LV舒张末期内径分别为47mm和68mm]、LV附壁血栓、LV收缩功能严重降低、二尖瓣少量反流、LV射血分数（LVEF）为22%。该患者被诊断为围产期心肌病、全心衰，在接受利尿剂、地高辛、美托洛尔和坎地沙坦治疗后，症状部分缓解。此后，患者间断服药，仍反复出现胸闷和气短症状。13个月前患者逐渐出现双下肢可凹性水肿，于活动后加重。超声心动图复查结果显示LA内径为53mm、LV扩大（LV舒张末期内径为71mm）、LV收缩功能降低、二尖瓣少至中量反流、LVEF为32%。9个月前患者因胸闷加重，在当地医院接受低分子量肝素皮下注射和华法林（4.5mg，qd）口服治疗3天后，腹壁注射部位出现皮下瘀斑，逐渐发展至皮肤破溃，局部形成巨大痛性皮肤溃疡。医生诊断该患者为华法林过敏，停用华法林和低分子量肝素，并予以局部积极换药等处理后，皮肤破溃逐渐愈合，瘢痕形成。超声心动图复查结果显示全心扩大，LA和LV舒张末期内径分别为48mm和70mm，室壁运动能力普遍降低，LV前壁内中强回声，最厚处达15mm，LVEF为32%。外院心脏MRI检查显示全心扩大、LV壁普遍明显变薄、LV心尖部和中远段游离壁肌小梁细密、非致密化与致密化心肌厚度比约为2∶1、双室收缩运动能力明显下降、双心室和右心房（RA）耳附壁血栓形成，LVEF为27.3%、少量胸腔和心包积液。该患者被诊断为扩张型心肌病伴LV部分节段过度小梁化改变、双心室和RA耳附壁血栓形成，在接受托拉塞米、螺内酯、贝那普利、卡维地洛、地高辛和阿司匹林等治疗后，自觉症状部分缓解。此后，患者规律接受抗心衰治疗，胸闷、气短症状较前好转。半年前患者逐渐出现双侧颊部充血性红斑。红斑不高出皮面，伴有局部瘙痒。3个月前，患者逐渐出现双侧前臂、双侧小腿皮肤多形态出血性皮疹，伴皮肤脱屑、皲裂，部分破溃融合，点状溃疡脓肿形成，疼痛明显，且仍有间断胸闷气短，遂就诊于我院。自起病以来，患者脱发明显，出汗较多，无发热、光过敏、关节肿痛、口眼干、口腔溃疡和雷诺现象等。既往史、个人史、月经史及婚育史患者否认高血压、糖尿病和冠心病等病史。患者妊娠2次，生产1次，自然流产1次，育有1子，爱人及其子身体均健康。近6个月来，患者的月经不规律。检查体格检查血压90/60mmHg，肥胖体型，体质指数（BMI）27.7kg/m2。双侧颊部红斑（图1），部分脱屑。颈静脉充盈，双下肺呼吸音清，心界向两侧扩大，律齐，心率91次/分。腹部巨大瘢痕形成（图2），肝脾肋下未及。双下肢存在可凹性水肿。四肢散在分布多形态陈旧性出血性皮疹。皮疹高出皮面，部分融合破溃、形成点状脓肿，伴有皮肤脱屑、皲裂，红肿明显（图3），并有压痛。实验室检查血、尿、便常规，血涂片，肝肾功能和心肌酶检查结果均正常。D-二聚体阴性，抗核抗体、抗双链DNA抗体、盐水可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、β2糖蛋白Ⅰ相关抗磷脂抗体阴性。狼疮抗凝物33.7s（正常值为31s～44s），C反应蛋白40.0mg/L，血沉31mm/h。免疫电泳、蛋白电泳和免疫球蛋白E均正常。CA125（肿瘤标志物之一）47.8U/ml，其余肿瘤标志物指标均正常。尿游离皮质醇水平正常。三碘甲状腺原氨酸（T3）0.55ng/ml，游离型T3、甲状腺素、游离型甲状腺素和促甲状腺激素水平均正常。蛋白C50%（正常值为69%~151%）、蛋白S111%，凝血酶时间13.3s。活化蛋白C抵抗、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间均正常。皮肤拭子检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯菌。影像学检查心电图窦性心律，心脏顺钟向转位。动态心电图窦性心律，总心搏数为121521个，平均心率85次/分，室性和房性早搏分别出现了198次和64次，无ST-T改变。腹部超声肝脏剑下5.5cm、肋下3.1cm、肝中静脉稍宽。脾厚度为2.5cm。胸部X线两肺轻度淤血，肺动脉段饱满，心脏呈普大型，双侧肋膈角钝。超声心动图心肌病变，全心增大。LA和LV舒张末期内径分别为50mm和71mm。右心室（RV）内径27mm。下腔静脉增宽，吸气变化率小于50%，RV壁三尖瓣瓣环处存在中等回声影（13mm×13mm），RV心尖部存在中等回声影，室间隔LV面心内膜存在新月状中等回声，可能为血栓。LV收缩功能严重降低，室壁运动能力普遍严重降低，LVEF32%。无心肌致密化不全表现，肺动脉压正常（图4~6）。心脏MRI全心增大，LV前壁近心尖部存在少量肌小梁，心腔内多发血栓形成，LV收缩功能降低（图7）。皮肤活检首次检查提示皮肤角化过度，颗粒层及棘层增厚，基底层细胞完整，真皮血管周围少量淋巴细胞浸润。复查提示炎症反应较重，非特异性炎症，血管周围无炎性细胞浸润，小血管内有红色物质，性质不明。心衰病因探讨心肌致密化不全心肌致密化不全目前尚无公认的心肌致密化不全诊断标准，以下标准较为常用：①心肌存在明显未致密化肌小梁，收缩末期的未致密层与致密层厚度比大于2；②未致密化肌小梁之间可有较深的隐窝，心腔内血流与隐窝相通；③无其他心脏结构异常。CMR诊断心肌致密化不全的标准为舒张末期心肌未致密层与致密层厚度比大于2.3。本例患者的心脏超声检查结果无明显心肌致密化不全表现，CMR检出的少量未致密化肌小梁局限于心尖部位，且舒张末期未致密层与致密层厚度比未达到2.3，不符合心肌致密化不全诊断标准。围产期心肌病本例患者在顺产3个月后接受超声心动图检查，结果提示左心室明显扩大，左心室射血分数为22%，CMR发现的未致密化肌小梁可能由于围产期心肌病（PPCM）引起心脏短期内明显扩张所致。心肌病变可能在产后短期内出现，并进展至重度心脏收缩功能降低，符合PPCM表现。围产期心肌病诊治策略解析诊断PPCM指既往无其他心血管疾病，在妊娠末月至产后5个月内出现的、以左心室收缩功能降低和心衰为主要临床表现的心肌病。PPCM的诊断主要依据超声心动图检查和临床表现（表1），并须除外其他心衰常见原因，如感染性、代谢性、缺血性或瓣膜性心脏病等。常见的鉴别诊断疾病包括进展性高血压、先兆子痫、特发性扩张型心肌病（PPCM与该病的鉴别要点见表2）、肺栓塞、贫血和甲状腺机能亢进。超声心动图表现超声心动图是评估PPCM病情和预后的必要检查。常见超声心动图表现为左室舒张末期内径增加、缩短分数和射血分数降低，亦可表现为全心扩大，可出现各瓣膜不同程度反流和少量心包积液。多数患者肺动脉压可升高，一些患者可出现右室功能异常。心脏血栓可发生于不同腔室。发病机制PPCM的发病机制尚不明了。近来有证据表明，炎症、病毒感染和自身免疫是PPCM发病的主要原因。PPCM患者血清中存在一系列的自身抗体和循环免疫复合物。有学者提出，PPCM患者的异常免疫活动与树突状细胞的成熟障碍有关，未成熟的树突状细胞膜表面表达的一组细胞因子和膜抗原受体，不具有特异性，常对自身抗原产生攻击，导致异常免疫活动，从而诱发心肌炎症。此外，催乳素亦可能参与了PPCM的发病。PPCM患者对抗氧化应激的细胞信号传导子和转录激活子3（STAT3）基因表达下调，氧化应激增加，激活的组织蛋白酶D分解催乳素，后者具有抗血管生成、损伤内皮，以及促细胞凋亡和纤维化的作用，导致心肌病理性重塑。危险因素常见的PPCM危险因素包括年龄、经产妇、多次妊娠、黑人、肥胖、营养不良、妊娠高血压、先兆子痫、产前护理不佳、母乳喂养、剖宫产、酒精摄入、可卡因和烟草滥用、低收入和家族史。PPCM可发生于不同年龄的妇女，多见于30岁以上的妊娠妇女。上述危险因素与PPCM的关系尚需进一步研究揭示。心肌病变病理解剖特点持续心功能不全的PPCM患者，其一个或多个心腔内可有附壁血栓，在附壁血栓附着处可有心内膜增厚。PPCM病变心肌的组织学结构特征为心肌细胞肥大、退行性改变、纤维化、间质水肿、脂肪和单核细胞浸润，可伴有程度不一的嗜酸性粒细胞聚集。电镜显示结果提示肌纤维不同程度肥大、破坏或断裂、线粒体大小和数量增加、糖原和其他物质沉积量增加。治疗策略PPCM的药物治疗方法与心衰处理策略相似。基本处理包括限制液体和盐的摄入，以及利尿剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂、地高辛和抗凝剂等的应用。对于顽固性患者，医生可予以免疫调节剂、免疫球蛋白和免疫抑制剂治疗。接受以上治疗后病情无改善者可接受心脏移植治疗。一般处理接受药物治疗后症状改善者可适当活动，以改善肌肉和血管张力。每日盐和液体摄入量应分别小于2~4g和2L。心衰药物治疗噻嗪类、袢利尿剂和乙酰唑胺应用于妊娠和哺乳期妇女相对安全，但可能导致医源性脱水致使子宫低灌注。螺内酯有致畸作用，不适用于妊娠期妇女。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂亦具有致畸作用，适用于产后。接受ACEI治疗患者应避免哺乳。β受体阻滞剂可在妊娠期应用，但可能会导致低体重新生儿出生。β受体阻滞剂和ACEI联用可更好地抑制免疫反应，避免心脏不良重构。经临床评估和超声心动图检查提示心室功能恢复后，主要药物可在6~12个月内逐渐减量。心功能不全持续存在或合并高血压及糖尿病的患者，则需要长期接受药物治疗。钙通道阻滞剂具有负性肌力和致子宫低灌注风险，应避免用于治疗PPCM，但氨氯地平可降低血管阻力和细胞因子水平，提高患者的生存率。洋地黄类药物在妊娠期可较为安全地应用，有助于改善心衰症状。小剂量地高辛治疗6~12个月或可减少PPCM复发。病情严重者可接受硝普钠和硝酸甘油治疗，但因硝普钠具有氰化物毒性作用，应避免用于产前。抗心律失常药物任何抗心律失常药物在妊娠期应用均非完全安全，医生可先采用物理方法治疗心律失常。奎尼丁和普鲁卡因酰胺安全性相对较好，β受体阻滞剂也可被使用。地高辛可用于治疗房性心律失常。胺碘酮对胎儿有毒性作用，应避免用于妊娠前3个月。抗凝治疗当患者合并心房颤动、附壁血栓，左心室射血分数低于35%，或具有栓塞史时，可接受低分子量肝素、普通肝素或华法林抗凝治疗。华法林有致畸作用，一般用于产后患者。华法林和肝素可安全用于哺乳期。抑制催乳素目前已有溴隐亭和卡麦角林成功治疗PPCM的报道，但两者疗效仍需进一步研究证实。免疫抑制剂、静脉丙种球蛋白及其他药物免疫抑制剂不应被常规使用，可用于经典心衰药物治疗2周后症状无明显改善、经心肌活检证实为PPCM的患者，有助于改善左心室射血分数。静脉丙种球蛋白可用于传统药物治疗无效者。干扰素可用于经心肌活检证实为PPCM的患者。免疫调节剂己酮可可碱和传统药物联用可降低细胞因子水平，改善左心室射血分数。失代偿患者的治疗对于接受药物治疗效果不佳的患者，医生可予以血管活