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围手术期药物过敏反应韩玉霞2015年3月6日前言•手术病人在围手术期要接触许多外来物质,包括药物、血及血制品、造影剂、乳胶等。接触这些物质后可能发生各种不良反应，其中以药物过敏反应较为多见，严重者可危及生命。•近年来围术期药物过敏反应发生率有渐升高的趋势，主要原因：多次反复用药药物间的交叉反应新药的不断出现、药物种类增多药物不良反应•凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应（adversereaction）•几乎所有的药物都可产生不良反应，药物“既可治病，也可致病”相关资料•WHO：发展中国家住院病人的药物不良反应发生率为10%~20%，有5%的病人是因药物不良反应而住院的，死亡病例中不合理用药已成为重要因素•2000年：我国每年5000万住院病人中，至少有250万人(1/20)的入院治疗与药物不良反应有关，其中50万人属于严重不良反应麻醉中药物不良反应•法国为1/6500次麻醉，澳大利亚为1/10000次麻醉。•1992年(法国)：发生在麻醉中的1585例过敏样休克病例中，诊断为过敏反应的约为60%，涉及的主要原因是肌松药70%，乳胶制品12.6%，局麻药0.6%。•英国100~300例/年死亡是由麻醉中过敏反应引起。药物不良反应种类（1）•副反应（又称副作用sidereaction）：是指在治疗剂量下发生的，属于药物本身固有的作用，而与治疗目的无关。•毒性反应(toxicreaction)：药物用量过大或在体内蓄积过多产生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知也是应该避免的。•后遗效应(residualeffect)：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如安定催眠药，肾上腺皮质激素。药物不良反应种类(2)•停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病加剧，或称反跳现象，如降压药物控性降压。•特异质反应(idiosyncrasy)：对某些药物特别敏感，其反应与常人不同，此种反应非免疫反应，可能与先天遗传性异常有关，如对琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。•变态反应（allergicreaction）：机体对药物不正常的免疫反应。一般是药物作为半抗原与体内蛋白结合为抗原后发生的免疫反应，又称超敏反应（hypersensitivereaction）。药物过敏反应的相关概念•变态反应(hypersensitivity)：新版本的免疫学称为超敏反应，分为四型：•过敏反应（anaphylaxis）属于变态反应（allergy）的一种类型，即I型变态反应，由于其具有发生快，消退亦快的特点，因此又称速发型变态反应。类过敏反应又称非免疫性组胺释放，由药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，其发生机制是非免疫性的，勿需事先致敏或有特异性抗体存在，而是由化学性或药理性介导，首次用药即可发生与过敏反应类似的表现，且具有剂量依赖性，因此不属于变态反应。但其临床表现与变态反应无区别，其主要的易发因素与遗传有关。过敏反应与类过敏反应过敏反应1）免疫原性，有抗体（IgE）的参与2）与用药剂量无关3）再次用药发生类过敏反应1）免疫原性，药物的直接作用（刺激组胺的释放）2）具有剂量依赖性3）首次用药即可发生高敏反应•局麻药的不良反应，并非属于药物的变态反应，而是由于病人个体对局麻药的耐受有很大差别，当应用小剂量或其用量低于常用量时，病人就有可能发生毒性反应。药物过敏反应的发病因素(药物和机体)•药物：药物本身/药物中的杂质或药物的代谢产物•完全抗原免疫原性：能刺激免疫系统产生特异性免疫应答免疫反应性：能与特异性免疫应答产生的抗体或致敏T淋巴细胞发生反应。•半抗原：药物或其代谢物与生物大分子载体如蛋白质发生不可逆结合，形成共价结合的全抗原，从而具有免疫原性。如青霉素的代谢物（青霉噻唑酸）与机体蛋白质结合形成半抗原载体复合物，从而使机体对青霉素发生过敏反应。药物过敏反应的发病因素---药物•药物本身的质量药物的质量直接影响着过敏反应的发生率。药物在生成、分装过程中的各个环节的条件（如温度、湿度、包装容器的密封度等）控制不严格都会影响药物的质量，造成不同批号的产品杂志含量不同。如易发生过青霉素敏反应的的抗原决定簇代谢物青霉噻唑是在青霉素发酵过程中产生的，如使成品中杂志减少，过敏反应的发生率就会降低。•给药途径局部用药发生过敏反应的机会较高，全身用药中注射比口服发生过敏反应更严重。机体方面•遗传因素药物过敏性体质与遗传性分泌型IgA缺乏有关，胃肠道、呼吸道等的外分泌液中分泌型IgA缺乏或减少，器官黏膜易被微生物损害，消化道黏膜通透性增加使未经消化或消化不全的食物蛋白质等过敏原进入机体，引起过敏反应。•自身因素代谢紊乱与酶的缺乏，例如①副交感神经兴奋释放出大量乙酰胆碱，如缺乏足够的胆碱酯酶，则容易发生过敏反应。②内分泌失调，体内各种激素间的平衡都能导致机体反应性的改变。③某些感染患者易发生过敏反应，如艾滋病患者对SMZ具有很高的过敏反应率。麻醉中易致过敏反应的药物静脉麻醉药：•硫喷妥钠：可引起过敏反应和类过敏反应，即直接诱发组胺释放作用，有报道其发生率为1/2000~3000，死亡率为10~15%。•依托咪酯和苯二氮卓类：不引起组胺释放，被称为“免疫学安全”诱导药，即使发生也仅为皮肤潮红和荨麻疹，无呼吸、循环系统症状，发生率为1/7000。适用于有特异性和有麻醉药类过敏反应的高危人群。静脉麻醉药•异丙酚：引起过敏反应的主要原因是其结构中的苯环和异丙基团与体内所产生的IgE抗体作用，因其他很多药物也含有苯环和异丙基团，异丙酚可与其他药物（包括肌松药）有交叉过敏现象。•氯胺酮：极少引起严重过敏反应，即使发生也仅是皮肤反应，可能是类过敏反应。麻醉性镇痛药•吗啡的组胺释放可达100%，静脉注射后常见皮肤潮红和荨麻疹系直接刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺所致，因此属于类过敏反应•芬太尼不引起组胺释放，极少引起过敏应•舒芬太尼和阿芬太尼可发生类过敏反应。•哌替啶有引起过敏反应的报道局部麻醉药•局麻药的不良反应包括毒性反应、变态反应和高敏反应等，属免疫反应的仅为1~2%。•酯类局麻药普鲁卡因较易引起过敏反应，这与其分解代谢产物氨苯甲酸具有高度抗原性有关。•局麻药溶液中含的保存剂（抑菌作用），如对羧基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，其化学结构与对氨苯甲酸相似，故可形成半抗原而产生特异性IgE抗体。肌肉松弛药•几乎所有的肌松药都可能诱发肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺，引起类过敏反应或过敏反应。•发生率依次为箭毒约70%，琥珀胆碱约40%，维库溴铵约37%，阿曲库铵约为6.8%，泮库溴铵相对较少。•肌松药的过敏或类过敏反应多存在有交叉反应现象，即病人对一种肌松药过敏时，对另一种也可能过敏，这与它们之间的化学结构类似有关。抗过敏药物•异丙嗪、肾上腺素•糖皮质激素常用于抗过敏治疗，但其引起过敏反应的报道日益增多，包括皮疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。•钙剂是用于抗过敏治疗的重要辅助药物，但也有引起过敏性休克的报道。生物制剂•源于人血的制剂：白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等；•动物源性生物制剂：抑肽酶、鱼精蛋白、凝血酶、明胶血浆代用品等。注意：在血型相同，交叉配血试验阴性的输血病例中，约有3%可出现非溶血性变态反应，与病人的过敏体质有关。抗菌药物•青霉素的过敏反应最常见，无青霉素过敏史的发生率为1~10%，有青霉素的过敏史的发生率可增至4~6倍。其致死率为1/5-10万•头孢菌素与青霉素存在交叉过敏现象。磺胺类药物引起过敏反应的发生率也较高。药物过敏反应的临床表现及诊断•药物诱发的过敏反应多表现为突然发作，用药30分钟内达最严重程度，症状和体征多种多样，轻重不一，但各种表现发生的频率顺序基本一致，即：皮肤改变呼吸系统循环改变皮肤过敏反应•皮肤改变是由于肥大细胞释放化学介质引起的血管扩张及通透性增加所致。•因容易发现，也最常见，可以表现为局部反应，也可出现全身的反应。如感觉瘙痒，出现皮肤潮红、皮炎、红斑和各种皮疹（如荨麻疹、丘疹、斑疹等）及皮下水肿等。循环系统•低血压伴心动过速是药物过敏反应引起循环系统改变首要表现。•低血压是由于组胺引起毛细血管通透性增加，液体转移至血管外间隙，造成血管内容量减少，同时组胺引起的血管扩张也导致血管内容量的相对不足。•低血压通过直接的反射及刺激儿茶酚胺释放引起心动过速。•重症可发生过敏性休克，循环衰竭，应即使抢救。呼吸系统•清醒病人表现为过敏性鼻炎、哮喘及呼吸困难。•全麻气管插管气道阻力增加，通气不好，血氧不能维持，肺部听诊为典型支气管痉挛引起的哮鸣音。这是由于过敏反应引起的呼吸道黏膜水肿，气管和支气管痉挛所致。•支气管痉挛是药物过敏反应中最威胁生命的因素。一般来讲，尽管过敏反应很少引起死亡，但顽固性支气管痉挛或伴喉头水肿所引起的严重缺氧，进一步导致的循环障碍可产生严重后果，甚至危及生命，是围手术期的危象之一。体温升高•常见于应用青霉素、头孢菌素、磺胺类等抗菌药物以及输血或血制品（如白蛋白、血浆等）等引起的过敏反应，且常并发有皮肤反应。病人表现为先寒战继而体温度升高。过敏反应的临床症状分级•I级：仅出现皮肤症状；•II级：出现皮肤反应和低血压（血压下降30%）伴其他不可解释的心动过速；•III级：出现威胁生命的改变，包括心动过速或心动过缓、心律失常及严重气道痉挛；•IV级：循环衰竭，心跳骤停。麻醉状态下的表现•全麻中由于多种因素的干扰，使对过敏反应判断造成一定困难，甚至延误早期诊断。•如手术敷料的覆盖，使皮肤的改变不易发现；•病人无意识不能表现出过敏反应的症状；•椎管内麻醉随阻滞平面的上升，出现血压下降（但多同时出现心率减慢），大多数全麻醉药物（如异丙酚、硫喷妥钠等）都具有扩张血管作用，可引起循环抑制；•某些麻醉药物（如吸入麻醉药或氯胺酮）可能影响过敏反应引起的支气管痉挛的严重程度。麻醉状态下过敏反应的判断•大多数药物过敏反应的诊断是推测性的，一般是基于异常反应的发生恰好在应用某一药物之后，这一反应与药物应该出现的作用不一致，且经过相应处理后效果不理想。•如应用某些药物后出现血压下降，经一般升压药物处理效果不著，应考虑过敏反应的发生。然而，现代麻醉技术在术中常使用多种药物，造成了确定致敏药物的困难，而且在手术中往往情况紧急，需要迅速处理，所以临床资料最重要。免疫学证据和实验室检查•免疫化学分析检验显示特异性IgE抗体能为致敏原提供信息。•有过敏史的患者发生过敏反应1小时内先表现为IgE抗体突然降低，这表明与IgE与药物结合成复合物。之后IgE浓度又显著升高。•连续测定血浆补体成分显示C3和C4消耗，表明为经补体系统传统途径引起的变态反应。抗体及补体的测定•只能提示是否发生了药物过敏反应，但不能确定引起反应的药物，尤其是使用多种药物时。所以，应常规进行包括体内和体外的诊断性试验。•目前用于临床的试验包括：皮内试验、被动转移试验、抑制IgE试验、白细胞组胺释放试验、放射变应原吸收试验、酶联免疫吸附试验等。皮肤过敏试验•用药前的皮肤过敏试验，尽管存在假阴性和假阳性，但仍有一定参考价值，且一旦发生问题对医疗责任的追究减轻责任可能会有一定作用。药物过敏反应的防范•预防为主是防治过敏反应的重要措施，最好是预先发现和减少潜在的危险。•麻醉访视时，详细询问病史，包括食物、花粉及各种药物过敏史。个人既往史中有无过敏反应性疾病，家族中有无药物过敏史或过敏反应性疾病等。预防•对可疑过敏的病例，应尽量避免可能诱发过敏反应的药物，•当必须使用已知致敏药物严格掌握用药适应证时，应先行脱敏疗法，并在用药前使用预防性药物。同时作好抢救准备，急救设备与药物处于备用状态。•脱敏疗法是利用病人对其有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病人皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高，逐步诱导使病人能耐受该抗原而不产生过敏反应。药物的交叉过敏•对于有药物过敏史者，或多种药物皮试呈阳性反应，应考虑到药物的交叉过敏现象。•药物的交叉过敏是指对具有类似化学结构的药物产生交叉或不完全交叉过敏。如对青霉素过敏的