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第1页共9页固体制剂处方前研究中的原料药理化性质考察4.内容4.1原料药理化性质研究4.1.1溶解度4.1.1.1定义：溶解度是指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。4.1.1.2分类：特性溶解度、实验溶解度4.1.1.3考察意义由于药物必须处于溶解状态才能被吸收，所以任何药物无论通过何种途径，都必须具有一定的溶解度。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。增加溶解度的方法：制剂中增加溶解度的方法有微粉化、制成固体分散体、加入表面活性剂。4.1.1.4溶解度获得途径：查文献、与合成组沟通、检测。4.1.1.5测定方法分为一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线。可将过量药物至于预测定的溶剂内，一般可比较一下在水、0.9%NaCl、0.1mol/l盐酸和pH为7.4的缓冲液中的溶解度。在一定温度下振摇，测出达到平衡后的药物浓度，即为其溶解度。通常需60~72h才能达到平衡。测定中要注意同离子效应对溶解度的影响。测定药物的pH-溶解度曲线时，可加过量药物（如酸，HA）于溶剂中溶解，测定低pH值时HA的溶解度和高pH时A-的溶解度，注意，对某一定pH值，溶液的溶解度S=SHA+SA-,其最后一项可通过Henderson-Hassel-bach公式求得。对非解离型物质，可加入非极性溶剂改变其溶解度。4.1.2pKa4.1.2.1定义：酸度系数，又名酸离解常数，代号Ka值，在化学及生物化学中，是指一个特定的平衡常数，以代表一种酸离解氢离子的能力。4.1.2.2考察意义解离常数对药物的溶解性和吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型和非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地透过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过内酯类的生物膜。一些可解离的药物大多是采用改变pH或制成可溶性盐的办法来解决溶解度问题和提高制剂稳定性。一些在水中难溶的可解离药物通过调节pH增大溶解度，从而制成液体制剂；一些可解离药物虽然在水中溶解度较小，但可溶解在胃液或肠液中，可以制成口服固体制剂。4.1.2.3测定方法pKa通常可以用滴定法测量。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数（X）对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得一曲线，为校正曲线，pKa即为50%的酸被中和时的pH值。第2页共9页4.1.3分配系数4.1.3.1定义一个生物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子亲脂特性的度量。分配系数（P）代表药物分配在油相和水相中的比值。4.1.3.2考察意义它对开发包含两相溶剂系统或其制备过程的制剂的处方与工艺设计具有指导意义。分配系数也是反映药物经生物膜转运能力的重要参数。一般而言，具有较大油/水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸收。4.1.3.3测定方法测量油/水分配系数最常用的方法是摇瓶法，用正辛醇饱和的水和用水饱和的正辛醇按照1:1混合然后加入准确量的药物，在恒定温度下振摇至平衡，测定两相浓度C水和C油，比值为P，通常表示方法为lgP。P=C油/C水4.1.4多晶型4.1.4.1定义晶型是指晶态物质晶格内分子的排列形式。药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型，又称同质多晶型现象。它影响了药物的稳定性与溶解性。晶格能大的溶解度小，稳定性高；晶格能小的溶解度大，稳定性差。晶型会受到温度、光照、氧化、压力、湿度的影响。4.1.4.2考察意义同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。4.1.4.3测定方法：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、查示扫描量热法和查示热分析法、溶出速度法、热台显微镜法等。4.1.5药物的引湿性4.1.5.1定义4.1.5.1.1药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。4.1.5.1.2临界相对湿度（CHR）:水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。第3页共9页4.1.5.2考察意义4.1.5.2.1将药物粉末置于湿度较大的空气中时容易发生不同程度的吸湿现象以致使粉末的流动性下降、固结、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。因此防湿对策是药物制剂中的一个重要话题。4.1.5.2.2测定CHR的意义①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；②为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下，以防止吸湿；③为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。4.1.5.3测定方法4.1.5.3.1引湿性测量①取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，髙为15mm),于试验前一天置于适宜的25。C±1。C恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为25。C±1。C，相对湿度为80%±2%)内，精密称定重量（m2)。②取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为lmm,精密称定重量（m2)。③将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。④盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。增重百分率=(m3-m2/m2-m1)×100%4.1.5.3.2CRH的测定称取药物（粉末或颗粒）1-2mg6份，同上操作，置盛有不同浓度的浓硫酸溶液或其他盐溶液的玻璃干燥器中，于25。C的恒温箱中保存T天，取出称量瓶，精密称定，计算吸湿百分率，以吸湿量对相对湿度作图的吸湿平衡曲线，在拐点作两切线，切线焦点对应的相对湿度，即为CRH。4.1.6药物的粉体学4.1.6.1粉体学定义粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。一般将粒径小于100μm的粒子叫“粉”，粒径大于100μm的粒子叫“粒”。4.1.6.2粒径粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。但通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同而且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根第4页共9页据实际应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。4.1.6.2.1粒子径的表示方法①几何学粒子径②筛分径③有效径④比表面积等价径4.1.6.2.2粒子径的测定方法①显微镜法②库尔特计数法③沉降法④比表面积法⑤筛分法是粒径与粒径分布的测量中使用最早、应用最广，而且简单、快速的方法。4.1.6.3粉体的密度4.1.6.3.1粉体密度的概念：系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。4.1.6.3.2粉体密度的测定方法真密度和颗粒密度的测定①液浸法②压力比较法松密度与振实密度的测定：将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。振实密度随振荡次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。4.1.6.4粉体的流动性4.1.6.4.1粉体的流动性概念粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形势很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同（评价方法具体详见《药剂学》P298）。4.1.6.4.2粉体流动性的评价与测定方法①休止角粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。②流出速度是将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述（测定装置详见《药剂学》P299）。如果粉体的流动性很差而不能流出时加入100μl的玻璃球助流，测定自由流动所需的玻璃球量（w%），以表示流动性。加入量越多流动性越差。③压缩度将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终体积；计算最松密度ρ0与最紧密度ρf；根据公式计算压缩度C。C=[（ρf-ρ0）/ρf]×100%压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以第5页共9页下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降。当C值达到40%~50%时粉体很难从容器中自动流出。4.1.6.4.3粉体流动性的影响因素与改善方法粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。为了减弱这些力的作用采取以下措施。①增加粒子大小②粒子形态及表面粗糙度③含湿量④加入助流剂的影响4.1.6.5研究意义粉体学技术能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等方面提供重要的理论依据和试验方法。如粉体粒子大小会影响溶出度和生物利用度，粉体的性质会影响片剂的成型及崩解，粉体的流动性（粒径大的药物流动性好，粒径小的药物流动性差）、相对密度等性质会影响散剂、胶囊剂、片剂等按容积分剂量的准确性，粉体的密度、分散度及形态等性质会影响药物混合的均匀性等。4.1.7药物的稳定性药物制剂的有效期一般要求在2年以上流通所需。影响药物稳定性的影响因素主要有：处方（辅料）；工艺和包装（条件）环境（热、氧、光、水分、PH）。测定方法：HPLC、TLC、热分析法及漫反射光谱法研究意义：稳定性是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息4.2辅料的理化性质的研究（主要固体制剂）4.2.1稀释剂4.2.1.1定义：稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。4.2.1.2种类：常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。4.2.1.3考察意义在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性。稀释剂类型和用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是功能性指标。稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。一第6页共9页些稀释剂（如微晶纤维素MCC）常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很髙的强度。4.2.1.4稀释剂功能性指标包括（1）粒度和粒度分布（通则0982）；（2）粒子形态（通则0982）；（3）松密度/振实密度/真密度；（4）比表面积；（5）结晶性（通则0981）；（6）水分（通则0832）；（7）流动性；（8）溶解度；（9）压缩性；（10）引湿性（通则9103）等。