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大环内酯类抗生素—酮内酯的研究进展姓名：黄晓俊学号：S1211W213摘要：综述了近年来对酮内酯类抗生素C-6位、C-9位、6,11-O-桥酮内酯、C-11,12位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性。关键词：酮内酯类抗生素；结构改造；1发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin,1960年）、泰乐霉素（tylosin,1961年）、马立霉素（maridomycin,1971年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,1972年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、罗红霉素（1986年）、罗他霉素（1988年）和地红霉素（1988年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。但第二代大环内酯类抗生素主要是药动学性质得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。随着对第一和第二代大环内酯类-林可霉素类-链阳性霉素B类抗生素（macrolide–lincosamide–streptograminB,MLSB）以及β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血杆菌等耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素（ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（bicyclolides）和酰内酯类抗生素（acylides）等。这些抗生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。2C-6位的结构改造与修饰赛红霉素是继泰利霉素后又一倍受关注的酮内酯类抗生素，主要用于治疗社区获得性肺炎和其它呼吸道感染。本品对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌有更长的抗生素后效应，对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌比泰利霉素更有效，MIC为0.002～0.0015µg/ml。Luna等[3]进行的体外活性研究显示赛红霉素对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)的MIC为0.002～0.125µg/ml，MIC50和MIC90均小于0.002µg/ml。赛红霉素的成功促进了C-6位的结构改造。化合物1（图1）的活性与赛红霉素相比[4]，对化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)的MIC较高(分别12.5和0.39µg/ml)，但对肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的MIC显著改善(分别为0.25和4µg/ml)。2（图1）的胃肠道耐受性较好，在口服剂量的研究中(雪貂，30mg/kg),与泰利霉素相比，2的呕吐(分别为0和50％)及恶心(分别为0.17％和1.8％)现象显著降低[5]。3（图1）对含有erm(B)基因的肺炎链球菌1017菌株的MIC为0.12µg/ml[6]。4（图1）对肺炎链球菌5979菌株的MIC为0.03µg/ml，明显优于泰利霉素的8µg/ml[7]。5（图1）对含有erm(B)基因的肺炎链球菌5979菌株的MIC为0.008µg/ml；对含有erm(A)基因的金黄色葡萄球菌A5177菌株的MIC为0.008µg/ml[8](泰利霉素为0.1µg/ml)。Henninger等[9]报道6（图1）对含有erm(B)基因的肺炎链球菌分离株MIC显著优于红霉素(分别为0.06和16µg/ml)，对含有红霉素耐药mef(A)基因的亦优于红霉素(分别为0.06和＞4µg/ml)。7（图1）和8（图1）对含有erm(B)基因、mef(A)基因的肺炎链球菌分离株MIC与6相当。而且这3个化合物的体内外活性与泰利霉素相当。Yong等[10]设计合成了系列6-位芳炔丙基取代的三环酮内酯类衍生物(如化合物9～11（图1）)，对红霉素耐药的革兰阳性菌、流感嗜血杆菌均有很强的抗菌活性，且药物动力学性质优良，其中11的半衰期长达13.9h，口服生物利用度为57.4％。OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOSNH3COOOOOHCH3NCH3CH3OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OONONH3COOOOOHCH3NCH3CH3F12OOH3CHNH3CCH3CH3H3COOONONNH3COOOOOHCH3NCH3CH3H3CFOOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOH3COOOOOHCH3NCH3CH3NN34ONH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOH3COOOOOHCH3NCH3CH3OH3CSN5OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOHNH3COOOOOHCH3NCH3CH3ORNN6:R-NN7:R-NN8:R-OOOHCH3NCH3CH3CH3OCH3CH3OH3CNONH3COCH3CH3OORNF9:R-NOCH310:R-SNNNCH3N11:R-OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3COOOH3COOCH3ONNHNO12OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3COOOH3COOCH3ONHNO13OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3CONOH3COOCH3ONHNO14OHOOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNHNO15CH3NHOOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNHNO16CH3NSCH3OOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNOO17CH3图1C-6位酮内酯类抗生素Xu等[11]合成了C-2位氟代的一类新颖的C-6位氨甲酰氧基取代的酮内酯，体外活性优于红霉素，与泰利霉素相当。其中12～14（图1）对含有erm和mef基因的链球菌MIC为0.03～0.12µg/ml，对流感嗜血杆菌的MIC为2～4µg/ml。C-2位的氟代对体外活性有以下影响：(1)对含有erm(B)基因的肠球菌MIC降低；(2)对鼠血清中金黄色葡萄球菌的MIC增加。C-9位肟化的14体外活性与12和13相近。Tennakoon等[12]合成了一系列C-6位β-氮取代的肼基甲酰氧基衍生物，研究发现连接杂双芳环与肼基甲酰氧基官能团之间的最佳碳链长度为乙基，体外抗菌活性研究表明15（图1）和16图1）对金黄色葡萄球菌、含erm(B)基因的肺炎链球菌及含有mef(A)基因的肺炎链球菌等菌株的MIC与泰利霉素相当。Henninge等[13]合成了一系列C-6位取代氧甲酰氧基的酮内酯化合物，其中17（图1）的体外抗erm(B)介导耐药链球菌活性优于泰利霉素，目前处于临床前研究阶段。3C-11，12位结构修饰的酮内酯类抗生素泰利霉素（telithromycin，HMR3647，图2）是第一个上市的C-11，12位修饰的酮内酯，具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性。但是泰利霉素会对肝脏造成损伤，而通过降低红霉素环的疏水性或者增加质子化基团可改善这种损伤。Xu等[14]合成咪唑[4，5-b]并吡啶硫并含烷基侧链的酮内酯化合物（图3），咪唑[4，5-b]并吡啶硫基团增加了质子化基团，与泰利霉素相比，其肝损伤性降低；同时对红霉素耐药菌株肺炎链球菌07Z001、肺炎链球菌05Z001抑菌活性与泰利霉素相当（MIC值为0.016μg/mL）；对红霉素耐药的化脓链球菌07Z011抑菌活性与泰利霉素相当（MIC值为0.062μg/mL），对红霉素易感菌株化脓链球菌07U0084（MIC值为0.016μg/mL）抑菌活性优于泰利霉素（MIC值为0.031μg/mL）。而化合物CE-101（图4）[15]除了末端连接的芳杂环不同外，2位还连接氟原子，增加了其抗菌活性，研究表明，CE-101是截止2010年具有最广泛抗菌谱的酮内酯类化合物。OOH3COOOCH3OMeCH3NH3CCH3ONHOOONNNHONOCH3OOOONHOOOSNNNHO图2泰利霉素结构式图3含咪唑并吡啶硫酮内酯类抗生素结构式ONOCH3OOOOONHOOOFH2NNNN图4CE-101结构式Magee等[16]合成了氮杂环丁烷取代的酮内酯化合物（图5），氮杂环丁烷的氮原子增加了该化合物的极性，更容易与靶位点绑定，具有更好的理化性质。通过肺炎链球菌1095型感染鼠产生的呼吸道感染模型和流感嗜血杆菌1325感染产生的沙鼠中耳炎模型，证明小鼠口服该化合物有效，与泰利霉素相比，肝清除率提高，肝毒性降低，可以用来治疗易感染和多药耐药性获得性呼吸道感染疾病。Baker等[17]通过肼基与芳杂环相连得到酮内酯化合物（图6），这种与泰利霉素的结构差异，使得其抗菌活性更高，尤其是针对MLSB耐药黄色葡萄球菌的活性提高。NNNNR=图5含氮杂环丁烷酮内酯化合物结构式OOOOONOHOMeONOOHN图6含肼基与芳杂环酮内酯化合物结构式综上所述，此类化合物都具有C-11，12位氨基甲酸酯环，环上的N原子与带有芳杂环的侧链相连，侧链一般为2-4个碳原子，根据电子等排体原理对该侧链进行改造，侧链长短、极性都影响抗菌活性。母环2-位上连接杂原子尤其是F原子，使得抗菌谱更加广泛。氨基甲酸酯类能够抑制致病菌mef基因编码的主动外排蛋白，有助于克服红霉素的诱导耐药性，因此此类化合物对耐药菌有很高抗菌活性[18-20]。4C-9肟基结构修饰酮内酯类抗生素泰利霉素为C-9肟基修饰酮内酯，关于该类酮内酯报道较少。Nomura等[21]对C-9位酮基的酮内酯C-11，12连接不同基团，对其构效关系进行研究。研究发现，在化合物的X、Y位点连接不同基团（图7），图11-1、11-4、11-5、11-6对红霉素耐药金黄色葡萄球菌SR17367的抑菌活性均强于11-3，而11-2基本无抑菌活性，表明X、Y的空间效应可影响其与细菌核糖体的靶点结合；图11-6对红霉素耐药金葡萄球菌SR1736（MIC值为0.36μg/mL）和对于易感肺炎1型菌（MIC值为0.025μg/mL）活性优于11-5（MIC值为0.78μg/mL、0.05μg/mL），氟原子增加了其与细菌核糖体的结合能力，表明电子效应对于活性也有一定影响。综合电子效应和空间位阻，发现化合物12（图8）对红霉素耐药金黄色葡萄球菌SR17367有较好的活性（MIC值为0.2μg/mL），但其对耐药性肺炎球菌无活性。OOOOONOHOMeNXYOHOOOOOSOOHOHOOOOOOOFF123456图7C-9位酮基修饰酮内酯结构式OOOOONOHOMeNOHOOO图8C-11，12位修饰酮内酯结构式Nomura等[22]对9-位肟基连接的侧链空间构型及其电子效应进行研究，发现化合物的酰胺基和NH基团是C-9亚胺醚抗菌活性的必须基团（图9），