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输液车间培训资料——药品基础知识及大容量注射液（大输液）生产工艺药品的定义：它是用于预防（疫苗）、治疗（对症下药）、诊断人体疾病（诊断试剂辅助疾病的诊断），有目的地调节人体机能（平时补充的微量元素）并规定有适应症（对症下药）、用法和用量的物质（举例说明：镇痛药物杜冷丁，吗啡）。它是一种特殊商品，正因为它的特殊性，所以它的生产、销售、使用都有特殊的要求。cGMPGoodManufacturingPractice（药品生产质量管理规范）就是药品行业的生产规范。输液生产线的生产工艺流程：公用系统（司炉岗位，空压系统，空调系统，水处理系统）-配制岗位（产品内在质量的核心所在）-灌封岗位（产品外观质量的核心，同时也会影响产品内在质量-灌装部分的暴露）-装车岗位（复核产品外观质量）-灭菌岗位（最终灭菌药品，保险措施-药品在配制和灌装过程中的污染）-包装岗位（产品外观质量和内在质量）-翻箱岗位（最后一个岗位）一、概述注射剂：通过，肌肉注射，静脉滴注或静脉推注直接直接进入人体血液系统，不经过肝脏的代谢，分为大容量注射剂（大于50ml）和小容量注射剂(小于50ml)。大容量注射剂（大输液）的定义是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，是注射剂的一个分支。（一）输液种类1、电解质输液补充体内水分、电解质、纠正体内酸碱平衡（N.S，COM-NS,乳酸钠林格注射液）2、营养输液糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液（GS）3、胶体输液胶体输液有多糖、明胶类、高分子聚合物等（右旋20或右旋40）4、治疗性输液：抗生素，抗病毒（乳酸左氧氟沙星，替硝唑注射液，甲硝唑注射液和利巴韦林注射液等）（二）输液的质量要求由于输液是经静脉直接输入人体内部，因此必须确保输液质量，其质量要求有：1．安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。2．稳定性；输液系水溶液，从制造到使用要经过一段时间，故要求具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。3．无菌：输液成品中不应含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查的要求。染菌输液引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。4．无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，须进行热原检查。热原是微生物的代谢产物，致热能力强，大多数细菌都能产生霉菌甚至病毒，也能产生热原。含热原的输液注入人体，使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。热原组成：热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。其中脂多糖是内毒素主要成分，具有特别强的热原活性。热原检查的方法：家兔法（家兔对热原的反应和人对热原反应相同），费时长，操作繁琐，鲎试验法：（体外热原试验）鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。鲎试验法比家兔法灵敏十倍。操作简单，实验费用少，结果迅速可得。热原性质：①耐热性，60℃，1小时不受影响，100℃不会发生热解，180℃3－4小时，250℃30－45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。因此，输液灭菌条件不足以使热原破坏；②滤过性，热原体积小1－5nm，一般滤器能通过，活性炭可吸附热原；③水溶性；④不挥发性⑤其它：热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂、KMnO4、H2O2、钝化、超声波也能破坏热原。污染热原途径：①从溶剂中带入，用新鲜注射用水；②从原料中带入；③从容器、用具、管道和装置带入；④制备过程中的污染。热原的除去方法：①高温法；②酸碱法；③吸附法；④离子交换法；⑤凝胶滤过法；⑥用反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。5．澄明度：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。危害：较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，微粒过多造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，异物侵入组织，有巨噬细胞的包围和增殖引起的肉牙肿。微粒产生原因：①工艺操作中，车间空气洁净度差，药品内包装质量（接口和密封盖），滤器选择不当，滤过方法不好。灌封操作不合要求，工序安排不合理。②胶塞与输液容器质量不好。③原辅料质量对澄明度有显著影响，原辅料的质量必须严格控制。6．渗透压：输液要有一定的渗透压（280-320mmolS），其渗透压要求与血浆的渗透压相等或相近（高渗透液-细胞萎缩和低渗透液—溶血现象，红细胞破裂）。7．PH：输液的PH要求与血液的相等或相近，血液7.4（弱酸性或弱碱性）。8．降压物质：有些注射液，象复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。二、输液的生产工艺第二章工艺流程及区域划分图例100000级区10000级区*局部100级注射用水过滤称量浓配过滤稀配过滤印刷*热合制袋*热合口管*灌装*封口*灭菌灯检真空包装喷码原辅料复合膜口管组合盖合格证烘干、检漏加外袋装箱抱件入库外袋纸箱说明书（一）输液车间的一般要求（重点）根据我国GMP规定，输液生产必须有合格的厂房或车间，并有必要的设备和经过训练合格的人员，才能进行生产。（二）输液容器及其它包装材料的质量要求及处理方法与药品直接接触的内包材（接口和密封盖不得与药液发生化学反应，不得影响药液的澄明度，现在包装质量成为影响产品外观质量的瓶颈，设备的稳定性也是影响的因素）。1．膜的质量要求和清洁处理【外观】在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。4.2【透明度】应能与4级号级的浊度标准液区分。4.3【不溶性微粒】≥5、10、25μm粒子数分别不得过100、20、2个/ml4.4其他物理指标项目指标穿刺力（N）金属穿刺器：≤80或塑料穿刺器：≤100穿刺部位不渗透性加20kpa内压。历时15s，穿刺部位不得有流体泄漏注药点密封性加20kpa内压。历时15s，注药点不得有流体泄漏悬挂力≤250ml，7N＞250ml.，15N，60分钟，不断裂拉伸强度（膜）速度100mm/min±10mm/min纵、横向平均值不得低于20MPa热合强度（袋）300±30mm/min的速度下，不得低于20N/15mm透光率450nm处，不得低于75%4.6化学指标4.7生物指标项目指标细菌内毒素≤0.25EU/ml细胞毒性相对增殖度不得过2级致敏试验不产生致敏反应皮内刺激试验无刺激作用急性全身毒性试验无急性全身毒性溶血试验溶血率不得过5%（三）输液的配制（产品内在质量的核心）：配制操作过程1.注射液配制工艺包括：（１）配制前准备工作；（２）配制主要设备的处理；（３）配制方法；（4）pH值的调整，含量调整等程序。一、配制前准备工作配制前准备工作主要有原料与附加剂的检验，投料计算以及称量等。（一）凡供注射液生产配制用的原料，配制用水以及附加剂等均须按药典或有关规定进行全面检验合格后方可投料。（二）配制前应按处方规定和原辅料化验测定的含量、相对密度等结果，计算出每种原辅料的每批投料量，然后分别准确称料或量取，并核对，作好计算与配制称量记录，以避免差错。药液的浓度除另有规定外，可采用质量浓度（g/L）表示，投料可按下式计算：原料理论用量=原料理论用量=实际配液量×标示量实际配液数=灌注数+实际灌注时损耗量供注射用的原料药，必须符合药典所规定的各项杂检查与含量限度，选用优质注射用原料。通常加入0.01－0.5％的针用活性炭，以吸附热原、杂质和色素的作用。2．配制主要设备的处理配制所用设备，如配液罐、容器、用具以及输送管道使用前后，根据配制系统和灌装系统清洗规程和在线灭菌滚成在线清洗，在线灭菌3．配制方法注射液的配制法基本上有两种：稀配法与浓配法。系根据工艺要求而选用。原料理论用量×相当标示量百分数原料实际含量称量稀配粗滤精滤，除菌过滤合格药液原辅料注射用水（一）稀配法稀配法系将全部原料药物直接加入所需的溶剂中，并添加适宜的附加剂，一次配成所需的浓度（包括含量），谓之稀配法。（二）浓配法浓配法系将原料药物加入部分溶剂中，再加热煮沸溶解滤过或经冷却等步骤，再滤过后，加水稀释至所需浓度（包括含量），则为浓配法。浓配法有利于除去杂质。当药液配好后，应进行半成品测定。通常要测pH值、含量、色泽等，符合规定后，方可进行滤过灌装。输液的滤过1．滤过的机理有两种：一种是机械的过筛作用，即大于滤器孔隙的微粒全部被截留在滤过介质的表面；其二是微粒被截留在滤器的深层。深层滤器所截留的颗粒往往小于过滤介质空隙的平均大小。深层滤器过筛作用外，在过滤介质固体表面存在范德华力，并在滤器上有静电吸引或吸附作用。这些滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，同时，由于深层滤器孔径不可能完全一致，较大的滤孔还能容许部分细小固体通过，因此，初滤液常不合要求，过滤开始时，要将滤液回流至配液罐。2．影响滤过因素：①滤过初期，滤过速度与滤器的面积成正比；②压力愈大，流速愈快；③滤液粘度愈大，流速愈慢；④滤速与毛细管半径成正比；⑤滤速与毛细管长度成反比。3．滤器的种类与选择：选用SDA钛芯过滤器和PDA高分子微孔滤膜折叠过滤器。4．滤过装置：采用加压滤过装置，需离心泵和压滤器等耐压设备，有利于防止污染。为保证注射液的质量通常采用多级滤过，即先粗滤、后精滤，系用适宜的滤棒粗滤后与微孔滤芯连接组合，最后经微孔滤芯滤器进行精滤，其滤过装置通常采用加压过滤。系利用离心泵压送药液，使通过滤器而进行滤过。此法压力稳定，滤速较快，效果好。适用于配制滤过灌装等工序在同一平面的使用，有利于防止污染，无菌滤过宜采用此法。多采取封闭式液体配制循环机组，机组主要由配液罐、输送泵、过滤器及各种管道、阀门等组成，形成一个封闭式的循环流路，可进行连续配制滤过。*滤过除菌法在注射液制备中，对不耐热药液的除菌或须用无菌操作法生产的品种，则需用滤过除菌法，即利用细菌不能通过微孔滤器的性质，可用加压或减压的办法，使药液通过微孔滤器以除去细菌的一种方法。此法可将活与死菌一并除去，是其优点，滤过除菌法一般繁殖型微生物大小约1μm，芽孢约为0.5μm。一般滤材孔径在0.2μm以下，才可有效地阻挡微生物及芽孢的通过。滤过除菌法适于不耐热的药物溶液，尤其是一些生化制剂。在除菌过程中，同时除去一些微粒杂质。本法必须配合无菌操作技术，成品必须经无菌检查合格后方可出厂。4、pH值的控制，含量的调整（1）pH值的控制在注射液的制备过程中，调整好注射液pH值的最佳控制范围，并掌握其灭菌前后pH值的变化情况，这对注射液的稳定性是很重要的关键：关于pH值的调节应视注射液的性质与工艺要求来决定，尽量做到一次调准，切忌反复调节，对配制不利。通常可采取按比例来调节或估算调节。按比例法系从配液中取出100ml的药液，用电位法测定其pH值，在此基础上，计算需添加多少酸碱，方可达到欲控制的pH值。注射液常用的pH值调节剂有：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，需用何种酸碱应根据药物性质而定。（2）含量的调整1、注射液药液实际含量高于标示量的%含量时，应按下式计算补水量：补水量（ml）=（实测标示量的%数-拟补到标示量的%数）×配制药液的ml数。2、药液实际含量低于标示量的%含量时，应按下式计算补料量：补料量（g）=（拟补到标示量的%-实际测标示量的%数）×配制药液的ml数×药液的%含量。对于某些中药注射液仅有相对密度而又无含量的品种，应进行测算，以达到规定的相对密度为准。，质量控制点1．每批配制前，所用物料，注射用水检验合格后方可使用。（不合格的物料不投产，不合格的半成品不流入下工序，不合格的产品不出厂）2．中间产品质量检查结果应符合《****注射液中间产品质量标准》规定。（四）输液的灌封注射液的灌装系将滤过经检查合格的药液，定量灌装到容器，并加以溶封的过程，通常在1万级下的局部100级净化条件下进行。灌装容量不得少于标示量，装量过多造成不必要的浪费，增加成本。输液灌封由制袋、印刷、药液灌装和封盖四步组成。灌封是输液制备的重要环节，必须按照操作规程，四步连续完成。同时要严格控制室内的洁净度，防止细菌粉尘的污染。采用一体机完成整个灌封过程。灌封完成后，应进行外观、装量检查、耐压检查，对于外观有缺陷的输液，应剔出处理，以免灭菌时漏袋或