国家药包材标准.

《国家药包材标准》•一、《国家药包材标准》总体要求•二、国家药包材标准技术要求•三、药包材技术审评相关问题讨论《国家药包材标准》的公告•药包材是指药品企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器，《国家药包材标准》2015年版已由国家食品药品监督管理总局于2015年08月11日发布公告（2015年第164号），公告要求自2015年12月1日起实施。现就实施《国家药包材标准》2015年版的有关事宜公告如下：•一、《国家药包材标准》是药包材研制、生产（进口）、经营、使用和监督管理等相关单位均应遵循的法定技术标准。•二、《药包材国家标准》2015年版包括方法标准和产品标准，自实施之日起，所有生产上市的药包材标准（包括药包材注册标准）应当执行本版药包材标准相关通用要求。•三、凡《药包材国家标准》2015年版收载的品种，自实施之日起，原同种药包材国家标准同时作废。•四、药包材注册标准收载检验项目少于《药包材国家标准》2015年版要求的，应执行《药包材国家标准》2015年版规定，并且于实施之日（2015年12月1日）起所有的法定检验（注册检验、监督检验、仲裁检验等）均应执行《国家药包材标准》2015年版。•五、药包材注册标准中收载检验项目多于（包括异于）国家规定或质量指标严于《药包材国家标准》2015年版要求的，应在执行《药包材国家标准》2015年版要求的基础上，同时执行原注册标准的相应项目和指标。因生产工艺等差异导致的检测项目差异，生产企业应基于科学、质量可控的原则开展研究，必要时申报药包材补充申请。•六、《药包材国家标准》2015年版发布之日起，对于未得到批准的药包材注册申请，技术审评部门应按照新版《药包材国家标准》相关要求开展审评，不符合要求者不予批准。•《药包材国家标准》2015年版发布之日以前，对于已经得到批准的药包材注册申请的药包材生产企业应在实施之日自行完成标准的变更。•七、中国食品药品检定研究院协同国家药典委员会对《药包材国家标准》执行中的具体技术指导，及时答复各地反映的有关问题，并适时组织对新版《药包材国家标准》执行情况的专项评估和检查。•一、标准编号的修订•六册标准汇编成1册，分为七个部分：•第一部分：玻璃类；第二部分：金属类；•第三部分：塑料类；第四部分：橡胶类；•第五部分：预灌装类；第六部分：其他类；•第七部分：方法类；•标准编号：原标准号＋标准发布年号•增加《新标准与原标准名称/标准号/页码对照表》•如：钠钙玻璃输液瓶的标准号为“YBB00032005”《中国药典》2015版药包材标准的主要变化•9621药包材通用要求指导原则•药包材系指药品系指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接与药品接触的包装材料和容器。作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响。药包材是由一种或多种材料制成的包装组件组合而成，应具有良好的安全性、适应性、稳定性、功能性、保护性和便利性，在药品的包装、贮藏、运输和使用过程中起到保护药品质量、安全、有效、实现给药目的（如气雾剂）的作用。•药包材可以按材质、形制和用途进行分类：•按材质分类可分为塑料类、金属类、玻璃类、陶瓷类、橡胶类和其他类（如纸、干燥剂）等，也可以由两种或两种以上的材料复合或组合而成（如复合膜、铝塑组合盖等）。常用的塑料类药包材如药用低密度聚乙烯滴眼剂瓶、口服固体药用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等；常用的玻璃类药包材有钠钙玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼硅管制注射剂瓶等；常用的橡胶类药包材有注射液用氯化丁基橡胶塞、药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅橡胶垫片等；常用的金属类药包材如药用铝箔、铁制的清凉油盒。•按用途和形制分类可分为输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼(鼻、耳)剂瓶、药用硬片(膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等。•药包材在生产和应用中应符合下列要求。•药包材的原料应经过物理、化学性能和生物安全评估，•应具有一定的机械强度、化学性质稳定、对人体无生物学意义上的毒害。药包材的生产条件应与所包装制剂的生产条件相适应；药包材生产环境和工艺流程应按照所要求的空气洁净度级别进行合理布局，生产不洗即用药包材，从产品成型及以后各工序其洁净度要求应与所包装的药品生产洁净度相同。根据不同的生产工艺及用途，药包材的微生物限度或无菌应符合要求；注射剂用药包材的热原或细菌内毒素、无菌等应符合所包装制剂的要求；眼用制剂用药包材的无菌等应符合所包装制剂的要求。•药品生产企业生产的药品及医疗机构配制的制剂应使用国家批准的、符合生产质量规范的药包材，药包材的使用范围应与所包装的药品给药途径和制剂类型相适应。药品应使用有质量保证的药包材，药包材在所包装药物的有效期内应保证质量稳定，多剂量包装的药包材应保证药品在使用期间质量稳定。不得使用不能确保药品质量和国家公布淘汰的药包材，以及可能存在安全隐患的药包材。•药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究。药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相五作用的可能性（表1)，一般应包括以下几部分内容：①药包材对药物质量影响的研究，包括药包材（如印刷物、黏合物、添加剂、残留单体、小分子化合物以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移研究及提取、迁移研究结果的毒理学评估，药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的逸出以及外来物的渗透等；•相容性试验•1、药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。•2、稳定性≠相容性（相容性包含稳定性）•YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》等•3、显著性变化（不相容）•含量、水分、挥发性物质的变化量绝对值超过5%•有新的杂质出现•杂质含量变化超过一倍等•②药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况，如玻璃容器的脱片、胶塞变形等；③包装制剂后药物的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。表1药包材风险程度分类不同用途药包材的风险程度制剂与药包材发生相互作用的可能性高中低最高1.吸入气雾剂及喷雾剂2.注射液、冲洗剂1.注射用无菌粉末2.吸入粉雾剂3.植入剂中1.眼用液体制剂2.鼻吸入气雾剂及喷雾剂3.软裔剂、乳膏剂、糊剂凝胶剂及贴膏剂、膜剂低1.外用液体制剂2.外用及舌下给药用气雾剂3.栓剂4.口服液体制剂散剂、颗粒剂、丸剂口服片剂、胶囊剂•药包材标准是为保证所包装药品的质量而制定的技术要求。国家药包材标准由国家颁布的药包材标准（YBB标准）和产品注册标准组成。药包材质量标准分为方法标准和产品标准，药包材的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料牌号、来源等基础上，按照所用材料的性质、产品结构特性、所包装药物的要求和临床使用要求制定试验方法和设置技术指标。上述因素如发生变化，均应重新制定药包材质量标准，并确认药包材质量标准的适用性，以确保药包材质量的可控性；制定药包材标准应满足对药品的安全性、适应性、稳定性、功能性、保护性和便利性的要求。不同给药途径的药包材，其规格和质量标准要求亦不相同，应根据实际情况在制剂规格范围内确定药包材的规格，并根据制剂要求、使用方式制定相应的质量控制项目。在制定药包材质量标准时既要考虑药包材自身的安全性，也要考虑药包材的配合性和影响药物的贮藏、运输、质量、安全性和有效性的要求。药包材产品应使用国家颁布的YBB标准，如需制定产品注册标准的，其项目设定和技术要求不得低于同类产品的YBB标准。（硬片瓶）•药包材产品标准的内容主要包括三部分：①物理性能：•主要考察影响产品使用的物理参数、机械性能及功能性指•标，如：橡胶类制品的穿刺力、穿刺落屑，塑料及复合膜类制品的密封性、阻隔性能等，物理性能的检测项目应根据标准的检验规则确定抽样方案，并对检测结果进行判断。•②化学性能：考察影响产品性能、质量和使用的化学指标，如溶出物试验、溶剂残留量等。③生物性能：考察项目应根据所包装药物制剂的要求制定，如注射剂类药包材的检验项目包括细胞毒性、急性全身毒性试验和溶血试验等；滴眼剂瓶应考察异常毒性、眼剌激试验等。•药包材的包装上应注明包装使用范围、规格及贮藏要求，并尽可能注明使用期限。9622药用玻璃材料和容器指导原则•药用玻璃材料和容器用于直接接触各类药物制剂的包装，是药品的组成部分。玻璃是经高温熔融、冷却而得到的非晶态透明固体，是化学性能最稳定的材料之一。该类产品不仅具有良好的耐水性、耐酸性和一般的耐碱性，还具有良好的热稳定性、一定的机械强度、光洁、透明、易清洗消毒、高阻隔性、易于密封等一系列优点，可广泛地用于各类药物制剂的包装。药用玻璃材料和容器可以从化学成分和性能、耐水性、成型方法等进行分类。•按化学成分和性能分类药用玻璃国家药包材标准(YBB标准）根据线热膨胀系数和三氧化二硼含量的不同，结合玻璃性能要求将药用玻璃分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃和钠钙玻璃四类。•按耐水性能分类药用玻璃材料按颗粒耐水性的不同分为Ⅰ类玻璃和Ⅲ类玻璃。Ⅰ类玻璃即为硼硅类玻璃，具有高的耐水性；Ⅲ类玻璃即为钠钙类玻璃，具有中等耐水性。Ⅲ类玻璃制成容器的内表面经过中性化处理后，可达到髙的内表面耐水性，称为Ⅱ类玻璃容器。•按成型方法分类药用玻璃容器根据成型工艺的不同可分为模制瓶和管制瓶。模制瓶的主要品种有大容量注射液包装用的输液瓶、小容量注射剂包装用的模制注射剂瓶（或称西林瓶)和口服制剂包装用的药瓶；管制瓶的主要品种有小容量注射剂包装用的安瓿、管制注射剂瓶(或称西林瓶）、预灌封注射器玻璃针管、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶），口服制剂包装用的管制口服液体瓶、药瓶等。不同成型生产工艺对玻璃容器质量的影响不同，管制瓶热加工部位内表面的化学耐受性低于未受热的部位，同一种玻璃管加工成型后的产品质量可能不同。•药用玻璃材料和容器在生产、应用过程中应符合下列基本要求。•药用玻璃材料和容器的成分设计应满足产品性能的要求，生产中应严格控制玻璃配方，保证玻璃成分的稳定，控制有毒有害物质的引入，对生产中必须使用的有毒有害物质应符合国家规定，且不得影响药品的安全性。•药用玻璃容器应清洁透明，以利于检查药液的可见异物、杂质以及变质情况，一般药物应选用无色玻璃，当药物有避光要求时，可选择棕色透明玻璃，不宜选择其他颜色的玻璃；应具有较好的热稳定性，保证髙温灭菌或冷冻干燥中不破裂；应有足够的机械强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、运输和贮存过程中所造成的破损；应具有良好的临床使用性，如安瓿折断力应符合标准规定；应有一定的化学稳定性，不与药品发生影响药品质量的物质交换，如不发生玻璃脱片、不引起药液的pH值变化等。•药品生产企业应根据药物的物理、化学性质以及相容性试验研究结果选择适合的药用玻璃容器。•玻璃容器与药物的相容性研究应主要关注玻璃成分中金属离子向药液中的迁移，玻璃容器中有害物质的浸出量不得超过安全值，各种离子的浸出量不得影响药品的质量，如碱金属离子的浸出应不导致药液的pH值变化；药物对玻璃包装的作用应考察玻璃表面的侵蚀程度，以及药液中玻璃屑和玻璃脱片等，评估玻璃脱片及非肉眼可见和肉眼可见玻璃颗粒可能产生的危险程度，玻璃容器应能承受所包装药物的作用，药品贮藏的过程中玻璃容器的内表面结构不被破坏。标准修订内容的比较•第一部分玻璃类原标准新标准取本品适量，照附件Ⅱ规格的方法测试，安瓿折断后，断面应平整，安瓿折断力应符合表2规定的值。取本品适量，照附件二规格的方法测试，安瓿折断应平整，安瓿折断力应符合表2规定的值，断面应平整（平整不得有尖锐凸起、豁口及长度超过肩部的裂痕）•规范了玻璃颜色的描述：•1）原标准为琥