天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性的研究

专业文献综述题目:天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性姓名:李中平学院:理学院专业:应用化学班级:应用化学81班学号:2328117指导教师:杨春龙职称:教授2010年10月10日南京农业大学教务处制天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性的研究作者：李中平指导老师：杨春龙摘要：吡咯烷-2,4-二酮类化合物广泛存在于陆上及海洋生物中,其复杂多变的分子结构和广谱独特的生物活性引起人们的极大关注.许多科研工作者对其进行了大量研究。本文从不同取代基来分类介绍不同的天然吡咯烷儿二酮类化合物。综述了天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的结构、生物活性。关键词：吡咯烷-2,4-二酮;生物活性;进展ProgressintheStudiesonNaturalBioactivePyrrolidine-2,4-dionesandbiologicalactivityofAuthor:FengYixiaoSupervisor:YangChunlongAbstract:Thenaturallyoccurringpyrrolidine-2,4-dione(tetramicacid)derivativesoriginatingfromavarietyofmarineandterrestrialspecieshaveattractedagreatdealofinterestduetotheirbroadspectrumbiologicalactivitiesandchallengingstructuralcomplexity.Manyscientificresearchworkershavecarriedonalargeamountofit。Inthispaper,differentsubstituentstointroducedifferentcategoriesofnaturalpyrrolidine-2,4-dione(tetramicacid）Thisarticlereviewsthenaturalpyrrolidine-2,4-dione(tetramicacid),inthestructure,biologicalactivity.Keywords:tetramicacid；biologicalactivity；progress前言:吡咯烷-2,4-二酮(tetramicacid)类化合物最早发现于20世纪初.直到20世纪60年代,人们发现许多天然产物中都存在吡咯烷-2,4-二酮结构单元,其重要性才引起广泛关注.天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物具有抑菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、除草等多种活性;其分子结构中存在复杂单元或多个手性中心也吸引了科研工作者进行大量的全合成、结构修饰及构效关系等研究.关于此类天然产物的结构和生物活性,人们也进行了大量的归纳和总结[1,2].本文从不同取代基来分类介绍不同的天然吡咯烷儿二酮类化合物。综述了天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的结构、生物活性的研究进展。1、天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物随着吡咯烷-2,4-二酮类化合物不断被发现,其应用价值不断被认可,生物学家和化学家对其研究也在不断地深入,并且逐渐掀起了对吡咯烷-2,4-二酮类化合物的研究热潮.目前,对这一类化合物的研究主要集中在三个方面:其一,从天然产物中分离吡咯烷-2,4-二酮类化合物,并进行结构鉴定,活性测定;其二,对天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物进行结构修饰及全合成研究;其三,对天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的生物合成途径进行研究.随着研究的深入,人们发现,此类化合物大多以3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的形式存在,3位的酰基和2位的羰基与金属螯合,所形成的金属螯合物易于穿透细胞膜及在生物体内的传导.此外,3-酰基吡咯烷-2,4-二酮在溶液中主要以4种异构体存在(scheme1),其中a与b,c与d之间的转换非常迅速,而a/b转换为c/d需要C—C键的旋转变得很缓慢.简单的3-酰基吡咯烷-2,4-二酮在溶液和晶体中主要以异构体c存在.如3-乙酰基-5-异丙基吡咯烷-2,4-二酮(R1＝H,R2＝CH3,R3＝i-Pr),其4种异构体的比例为a∶b∶c∶d＝5∶15∶80∶0.然而,吡咯烷环上取代基的变化,尤其是R1和R3的变化,会导致4种异构体存在的比例发生变化[2].NR1OR3OR2HONR1OR3OR2HONR1OR3ONR1OR3OOHR2OHR2cdab3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的主要异构体Figure1Majortautomersof3-acylpyrrolidine-2,4-dioneShheme11.1简单的吡咯烷-2,4-二酮类化合物化合物细交链孢菌酮酸(tenuzonicacid(1)，简称TeA)最初从真菌链格孢菌(Alternariaalternata)的发酵液中分离得到,是链格孢菌分泌的一种次生代谢物质。证明对叶褐斑病有一定疗效[3].2004年Gallardo等从真菌Alternariabrassicicola和Alternariaraphani的发酵液中也分离得到化合物1(Scheme2)[4],并发现对芽孢幼虫的生长有抑制作用,而芽孢幼虫则是蜜蜂产生疫病的主要原因.总之，TeA具有一定抗菌活性和抗病毒活性，如：脊髓灰质炎病毒MEF-l和ECHO-9、副流感病毒-3、痘苗、单纯疱疹(HF)等。随后的研究发现TeA还能抑制人类腺癌，其作用机制是阻止氨基酸插入肝微粒体蛋白中。TeA还具有抗美洲幼虫腐臭病的活性，其MIC为32μg/mL[5]。1991年，Mary等人研究发现，注射一定量的TeA，能够减少老鼠体内癌细胞的数量，减缓癌细胞扩散的速率，进而减少患病老鼠死亡的数量[6]。1972年，Cole&Rolinson发现TeA具有杀虫活性，对丝光绿蝇的LC50为120μg/mL[7]。JanardhananK.K.发现TeA是一种能引起植物叶子枯萎的非选择性的植物毒素，对单子叶植物和双子叶植物都有明显的毒性。他认为TeA能影响叶中蛋白质的合成[8]。万佐玺等[9]研究发现该物质可用于控制杂草的生长，杀草迅速，可以在处理之后24小时左右表现明显的药效，3-5天杀死杂草。另外，该化合物杀草谱广泛，如对禾本科杂草：狗尾草、稗草等，阔叶杂草：铁苋菜、猪殃殃等，莎草：牛毛毡、异型莎草等发生于农田中的主要杂草都具有一定的活性。最近的研究表明，化合物1还是植物对羟苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的抑制剂,对HPPD的抑制活性I50为18μmol/L[9].叶绿素荧光性实验表明,化合物1能在光系统II中阻止电子从QA流向QB,TeA能阻断植物光系统Ⅱ中QA到QB的电子传递[10]。是光系统II的新型抑制剂。[11]TeA作为微生物源物质，具有对环境污染小，残留少的优点。TeA在土壤中的半衰期只有3.22天，属于易降解类物质[12]。NHOOOTenuazonicacid(1)Scheme2化合物Melophlins(2)是N-甲基-3-酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物,不同的是吡咯烷环上5位取代基(H或CH3)以及3位上支链的长短(Scheme3).2000年Kobagashi等[13]从海洋生物MelophlusSarassinorum中分离得到MelophlinsA和B,2003年Wang等[14]从同样物种中分离得到MelophlinsC～Q等13个化合物,直到2007年,Oda等[15]报道了MelophlinsP～S等4个化合物.在已知的19个Melophlins化合物中,MelophlinC有一定的抗细菌和抗真菌活性.进一步的构效关系研究表明,在吡咯烷5位有甲基取代的化合物,如MelophlinsB,C,P,Q及R,具有明显的抗革兰氏阳性菌活性.NOOHR1R2OR3mnMelophlins(2)MelophlinR3R1R2nmMelophlinRR1R2nmScheme3化合物Penicillenols(3)的结构与Melophlins非常相似,也是N-甲基-3-酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物(Scheme3).2007年Zhu等[16]在桐花树的内生真菌Penicilliumsp.GQ-7中分离得到6个Penicillenol类化合物,通过CD谱和NMR谱确定了吡咯烷环上C-5的绝对构型,利用MTT细胞毒实验方法测试化合物的抗癌活性,发现A1,B1对人白血病细胞HL-60有优良活性,IC50分别为0.76和3.20μmol/L.NOOHR3OR1R23Penicillenols(3)AHHH120KHHMe90BMeMeH26LMeHH90CMeMeH35MMeHH80DHHH110NMeHMe80EHHMe110OMeMeH80FHMeH110PMeHH120GHHH100QMeHMe100HHHMe100RMeHH100IHMeH100SMeMeH38JMeHH100PenicillenolR1R2R3Scheme42000年Jung等[17]首次从乳酸菌Lactobacillusreuteri中得到1,3-二酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物Reutericyclin(4)(Scheme4).活性测试表明,化合物4对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌有很好的抑制活性,对导致胃溃疡的沙门氏菌和幽门氏菌有抑制作用.在乙腈溶液中,Reutericyclin以三种异构体存在,其比例为4a∶4b∶4c＝60∶20∶20.NOOOHOC7H15NOOOOC7H15HNOOOOC7H15HA1CH(CH3)OHHn-PrA2HCH(CH3)OHn-PrB1(Z)-MeC=n-PrB2(E)-MeC=n-PrC1CH(CH3)OHH(E)-CH＝CHCH3C2HCH(CH3)OH(E)-CH＝CHCH3Scheme5除以上化合物有较系统的研究外,近几年,结构较为简单的吡咯烷-2,4-二酮类化合物陆续被发现.如化合物Ravenicacid(5)从青霉Penicilliumsp.中分离得到[18],对金黄色葡萄球菌菌株的生长有抑制作用;化合物Militarinones(6a,6b)从昆虫病原Paecilomycesmilitaris中分离得到[19],有较弱的细胞毒活性;化合物Epicoccarines(7a,7b)从树状菌Pholiotasquarrosa中分离得到[20],对革兰氏阳性菌Mycobacteriumvaccae有强烈的抑制活性;化合物(8)是我们研究组从植物中分离得到,在浓度为100mg/L时,对小麦赤霉(Fusariumculmorum)、小麦隐枯(Septorianodorum)、灰霉(Botrytiscinerea)、立枯丝核(Rhizoctoniasolani)、水稻稻瘟(Phriculariaorgzae)等5种作物常见病菌的离体活性均为100%,且有一定的除草活性;化合物Vermelhotin(9)从未知真菌CRI247-01中分离得到[21],对十一种肝癌细胞有细胞毒活性;化合物Harzianicacid(10)从树皮中一株内生真菌Trichodermaharzianum中分离得到[22],对多种真菌有抑制作用,在低浓度时还具有植物生长调节活性;化合物11～14从真菌Albonectriarigidiuscula中分离得到[23],其中11,12对人肿瘤细胞HeLa和MICF-7具有中等的抑制活性(Scheme6).NHOOOHRavenicacid(5)NHOOOHHORMilitarinoneB(6aR=OH)MilitarinoneC(6bR=H)NHOOOHHOREpicocarineA(7aR=H)EpicocarineB(7bR=OH)NHOOOHOOH8NHOOONOHOOHHO11Vermelhotin(9)NOOOHHOCO2HHarzianicacid(10)NOHOOHO12NOOOHOHO13NOOOHHOHO14Scheme61.2糖基取代的吡咯烷-2,4-二酮类化合物Fuset